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研究目的:心肌病是指累及心肌并与心脏肌肉功能障碍有关的一组心肌疾病,而扩张型心肌病(扩心病)是心肌病的最常见的表现形式。扩心病是以左心室或双侧心室扩张伴心肌收缩功能障碍为主要特征的心肌病,患者临床预后差,与恶性肿瘤相当,5年生存率约为45%,是导致心力衰竭的第三大病因和心脏移植的最常见原因。近年来的研究表明家族性扩心病与基因突变有关,20-35%扩心病患者有遗传因素。本研究分别对两个家族性扩心病家系成员进行全外显子组测序分析,期于发现新的扩心病致病基因或位点,并尝试构建相应的动物模型,初探其致病机制。研究方法:本研究选取了两个扩心病家系进行遗传学研究。家系一伴有窦性心动过缓,家系二为一个近亲结婚的家族性扩心病家系。对其他家族成员进行心脏相关检查,并根据病人主诉,发现家系一中有6个女性病人而没有男性患病者。接着对家系一的先证者和其家族成员进行遗传分析,对其中2个病人(Ⅱ:5、Ⅲ:11)进行了外显子组测序。家系二中有3个病人,对先证者和其家族成员进行遗传分析,对家系中的4个标本(Ⅲ:3、Ⅲ:4、Ⅳ:1、Ⅳ:5)进行全外显子组测序。对检测出的新的基因或突变进行进一步的功能学研究。研究结果:家系一的先证者Ⅱ:5被诊断为扩心病并伴有窦性心动过缓,而其他家族成员中表现为窦性心动过缓的均为女性,没有男性成员出现心肌症状。外显子组测序结果表明,该家系中核纤层蛋白(LMNA)基因上存在一个新的杂合突变位点c.T686C,p.I229T。对该家系中所有其他成员进行Sanger测序进一步证实了该突变为致病突变位点。其他3名女性患者的线粒体测序分析结果表明该位点未出现突变的共分离。家系二中Ⅲ:3和Ⅲ:4表兄妹结婚,先证者Ⅳ:1被诊断为扩心病,其他患病者有Ⅳ:3和Ⅳ:5。全外显子组测序结果发现该家系中存在一个新的突变基因BICD2(c.G2429A:p.R810H),该基因此前从未被提出与扩心病相关。对该家系中所有其他成员进行Sanger测序进一步证实了该突变为致病突变位点。研究结论:本研究是首次在伴有窦性心动过缓的家族性扩心病家系中首次发现LMNA突变(c.T686C,p.I229T),因此,本研究扩大了LMNA基因的突变库;此外,本研究发现一个扩心病家系中存在BICD2基因(c.G2429A:p.R810H)纯合突变且为常染色体隐性遗传方式,扩大了扩心病的致病基因库,为类似家系的遗传咨询提供了参考信息。