当前，肥胖在全球迅速增多，引起了人们极大的关注，它容易导致许多代谢疾病，严重地危害着人类的公共健康水平。近几十年来，研究人员对肥胖产生机制和治疗方法进行了大量研究，结果表明抑制胰脂肪酶（Pancreatic Lipase, PL）活性是治疗肥胖最广泛使用的方法之一。目前，PL抑制剂代表药物只有奥利司他（Orlistat）一种，且具有一定毒副作用，尤其是可造成肝损伤，因此，开发安全、有效、无毒副作用并能长期服用的PL抑制剂成为肥胖研究领域的一个热点。尽管目前科研人员已从丰富的天然产物资源中获得大量的PL抑制剂，如萜类、皂苷类、多酚类、黄酮类等，但大部分抑制剂或活性不高，或生物利用度不高，因此发现或对现有PL抑制剂进行结构改造，从而获得高效、低毒且具有靶向性抑酶活性的化合物成为新型抑制PL药物研究与开发的首要任务。　　本实验室前期建立了PL酶活测定方法并进行了验证，并对一些中药材提取物进行了筛选，但筛选出的抑制剂要么活性不高，要么可修饰基团较多，不易做为目标化合物进行结构修饰。本论文在前期实验基础上，首先通过调研大量文献，筛选出具有良好抑酶活性、来源广泛，且易于结构修饰的熊果酸（Ursolic acid, UA）、齐墩果酸（Oleanolic acid, OA）和山楂酸（Maslinic acid, MA）3种三萜类化合物作为研究对象，并对其进行抑酶活性确认，以及通过分子模拟选择出C-28位作为结构改造对象。然后，结合Orlistat及抗生素作用特点，在该3种化合物C-28位加入?-内酯或?,?-不饱和酯结构，使其亲电碳原子与PL活性中心的丝氨酸上的羟基氧原子共价结合，以期由可逆抑制转变为不可逆抑制，大大提高抑酶活性，结果活性大大提高，但并未形成共价键。最后，选择抑酶活性最高衍生物进一步进行结构修饰，以期达到形成共价键目的。主要研究内容与结果如下：　　1．在前期实验及大量文献调研基础上，对筛选出的具有较好抑酶活性的目标化合物UA、OA、MA进行抑酶活性验证。第一，进行体外酶活测定实验，得到3种化合物的IC50值分别为32?g/mL、44?g/mL和54?g/mL；第二，测定3种化合物抑制类型，结果分别为竞争型抑制、混合型抑制和混合型抑制；第三，通过分子对接选择C-28位的羧基基团作为改造对象。　　2．3种化合物?,?-不饱和酯的合成及活性研究。第一，以UA、OA、MA为原料，与溴代α,β-不饱和酯化合，合成了3种三萜类?,?-不饱和酯衍生物，通过1H NMR、13C NMR、MS表征，确认三者均为新化合物。第二，通过体外酶活测定，三种化合物IC50值分别为9.1?g/mL、10.8?g/mL和25.0?g/mL，其抑酶活性比原化合物分别提高了4.4、5.1、2.7倍，且都为可逆抑制，并未与PL形成共价结合，其抑制类型分别为竞争型抑制、混合型抑制和反竞争型抑制。　　3．3种化合物?-内酯衍生物的合成及活性研究。第一，以乙烯基乙酸为原料，通过与溴素进行溴代内酯化反应合成了所需的中间体γ-溴代-β-内酯化合物，然后再分别与UA、OA、MA化合物反应，合成了3种三萜类?-内酯衍生物，通过1H NMR、13C NMR、MS表征，确认三者均为新化合物。第二，通过体外酶活测定，三种化合物IC50值分别为7.2?g/mL、31.2?g/mL和70.0?g/mL，其中UA和OA对应衍生物抑酶活性比原化合物分别提高了5.4、1.7倍，MA衍生物的抑制PL活性降低了，且三者都为可逆作用，并未与PL形成共价结合，其抑制类型分别为混合型、竞争型和混合型。　　4．结合第2、3部分实验结果，六种衍生物都未与PL形成共价结合，本部分选择具有最高抑酶活性的UA?-内酯衍生物进一步进行结构修饰，以期达到与PL形成共价结合的目的。第一，通过分子对接，发现最高活性衍生物UA-?-内酯离PL活性中心基团较远。第二，以UA为原料，对其C-28位羧基进行延长改造，并与前所合成的中间体γ-溴代-β-内酯化合物反应，最终合成了5种三萜类衍生物，并经1H NMR谱确认，且确定最终产物为一新化合物。第三，通过体外酶活测定，五种化合物IC50值分别为36?g/mL、35.2?g/mL、21.3?g/mL、26.4?g/mL、11.2?g/mL，其抑制PL活性比原化合物分别提高了0.1、1.0、2.1、1.5、4.1倍，且都为可逆，并未与PL形成共价结合，其抑制类型分别为竞争型、混合型、混合型、混合型和竞争型。本研究未达到预期目的，后续需进一步结构修饰，以期达到衍生物与PL形成共价结合的最终目标。