背景与目的:偏头痛是临床常见的原发性头疼类型,依据发作时是否存在视觉、听觉等先兆症状分为无先兆偏头痛(MWo A)和有先兆偏头痛(MWA)。随着生存环境和生活条件的变化,偏头痛的发病率有上升趋势,人群发病率现已达到10%,中国人以无先兆偏头痛为主。最近的研究表明,偏头痛会对患者的生活质量造成严重影响,一半以上的患者会影响日常生活和工作,三成以上的患者可因头痛旷工或缺课。偏头痛可能是一种进展性疾病,不断的反复的发作并且有可能导致增加心、脑血管疾病患病的风险,也有可能增加某些脑区细微病变的风险,并有可能导致某些大脑区域的神经功能损伤。偏头痛位于WHO 2001年报告的常见疾病健康寿命的损失年(YLD)前20位,WHO把严重偏头痛归于和严重精神病、四肢瘫痪、痴呆相类似的最易致残的慢性疾病。目前偏头痛发病的病理生理及神经影像机制还未完全明确,现在的研究认为三叉神经血管学说、神经学说、皮层扩散抑制学说和血管学说等假设学说支持偏头痛的发病机制。偏头痛的临床诊断主要依靠医师参考ICHD-Ⅲβ标准、相关量表和患者描述的相关临床症状进行,无相关客观的生化指标和影像学依据。近年来,随着影像技术的发展,研究人员采用多种影像学技术对偏头痛患者进行研究,发现偏头痛患者的涉及参与中枢神经对痛觉调节的脑区,如岛叶、扣带回、前额皮质和丘脑等处,其微观结构存在损伤,其功能也存在异常。目前,脑功能磁共振成像技术和脑结构磁共振成像技术广泛的应用于各种中枢神经系统疾病的研究。rs-f MRI是一项在大脑基准对照状态下没有执行特定的活动任务时,用来研究大脑功能网络自发活动的技术,目前临床神经精神心理疾病的研究得到广泛应用。s MRI能直观准确的显示解剖结构(层厚、体积、表面积、曲率等)上的变化,为血氧信号假说提供了有利的直观的解剖学证据。本研究拟通过MWo A患者的多模态磁共振成像研究,观察偏头痛患者的脑功能、脑结构、脑网络变化,通过分析发作间期MWo A患者大脑神经元的自发活动特征,以及这些特征与MWo A患者临床资料的相关性,从功能、结构、网络多模态进一步理解MWo A发作可能的神经影像机制,为MWoA的发病机制提供线索,同时探索为MWo A的临床诊断提供客观、特异的影像学依据。研究分为三个部分。第一部分为无先兆偏头痛患者脑局部一致性的静息态功能磁共振成像研究;第二部分为无先兆偏头痛患者全脑灰质结构的皮层厚度研究;第三部分为前面两个部分发现的功能和结构均有差异的脑区与全脑功能连接的研究。材料与方法:招募2014年11月至2016年5月第三军医大学的第一附属医院的神经内科门诊经神经疾病专家诊断为无先兆偏头痛的患者48例(MWo A组),社区招募健康志愿者48例为健康对照组(HC组),其受教育水平、年龄、性别与MWo A组相匹配,且均不是偏头痛患者的直系亲属。使用西门子3.0T磁共振扫描仪Trio,采集3D高分辨率率T1结构像及静息态功能像数据。首先对两组受试者的Re Ho map行组内和组间比较(t检验),并采用FWE校正(P<0.05,体素数>85);提取MWoA组Re Ho存在显著差异的脑区的Re Ho值与临床病程持续时间做Pearson相关分析,统计分析均由SPSS 22.0软件完成。然后对48例MWoA患者及严格匹配的HC受试者48例的3D高分辨率结构图像进行灰质皮层厚度分析。在Linux系统下运行Free Surfer软件,对大脑左右半球分别进行分析,步骤如下:(1)去除颅骨等非脑组织;(2)进行最优的线性变换,计算出全脑组织图像对应给定的atlas模板的最大可能性;(3)进行非线性变换将图像转换到标准化Talairach空间;(4)对全脑灰白质进行分割;(5)对分割后的灰白质信号强度进行标准化;(6)对分割后的灰白质表面进行拓扑修正;(7)对分割后的灰白质表面边界进行定义;(8)计算以aparc.a2009s模板所设定的左右半球各74个共148个脑区的平均厚度。每个被试处理耗时需约16小时。最后采用Brat 1.0软件做种子点与全脑的功能连接(FC)分析,本研究采用前面两部分实验中Re Ho和灰质皮层厚度都有显著差异,并且与病程持续时间明显相关的脑区(脑岛)为种子点,行脑岛亚区与全脑的FC分析。采用REST1.8自带统计分析软件对每一个种子点的HC组和MWoA组的FC map行两样本t检验(FWE校正,P<0.01,体素数>85),得到每一个ROI下MWoA患者组与正常对照组FC有差异的脑区。使用REST1.8软件提取以脑岛亚区为种子点的与全脑功能连接强度经Fisher Z-score变换的z值与临床指标做相关性分析。结果:1.Re Ho结果:与HC组比较,MWoA组ReHo值增高的脑区有:双侧前扣带回、右侧后扣带回、右颞中回、颞上回、右梭状回、右额下回、右侧楔前叶、右侧楔叶、右侧边缘叶和右顶下小叶。与HC组比较,MWo A组ReHo值减低的脑区有:双侧中央前回、脑岛、旁中央小叶和补充运动区、左背侧前扣带回、左中央小叶、左额中回、左中央后回、左边缘叶、右额内侧回。相关性分析结果显示:MWOA组右侧前扣带回、右侧楔前叶、双侧岛叶的Re Ho值与病程持续时间呈明显的负相关性,其相关系数分别为r=-0.457、r=-0.524、r=-0.717、r=-0.683。其余ReHo有差异的脑区未发现与病程持续时间有相关性。2.全脑灰质皮层厚度结果:与HC组比较,MWo A组的双侧脑岛、旁中央小叶、中央后回、顶下小叶、前扣带回、背侧前扣带回、后扣带回、楔叶、眶额回、颞中回、枕上回和胼胝体周围皮层,左侧额中回、枕中回、距状回,右侧额上回背外侧、额中回、中央前回和颞下回的灰质皮层厚度减低。未发现灰质皮层厚度增加的脑区。对平均厚度差别有统计学意义的脑区和病程持续时间行Pearson相关性分析,发现,双侧脑岛前部皮质平均厚度与病程持续时间呈正相关(rl=0.618,rr=0.660),而脑岛上部的皮质平均厚度与病程持续时间呈负相关(rl=-0.863,rr=-0.685),脑岛下部的皮质平均厚度与病程持续时间呈负相关(rl=-0.926,rr=-0.627)。3.功能连接结果:与HC组相比,MWo A组与各脑岛亚区功能连接发生改变的脑区分别有:(1)左颗粒状脑岛(L-G)作为种子点,右梭状回、右楔前叶、右角回功能连接减低;右内侧和旁扣带回、左尾状核的功能连接增高。(2)右颗粒状脑岛(R-G)作为种子点,左梭状回、左内侧和旁扣带回、左中央前回的功能连接减低;右尾状核的功能连接增高。(3)左腹侧无颗粒状脑岛(L-vIa)作为种子点,左丘脑、左后扣带回的功能连接减低;左顶中回、左额中回和左顶下缘角回的功能连接增高。(4)右腹侧无颗粒状脑岛(R-vIa)作为种子点,左梭状回、有尾状核、右颞中回、右楔前叶和右顶下缘角回的功能连接减低;右丘脑的功能连接增高。(5)左背侧无颗粒状脑岛(L-d Ia)作为种子点,右海马旁回、左梭状回、左楔前叶和左楔叶功能连接减低;左颞中回的功能连接增高。(6)右背侧无颗粒状脑岛(R-dIa)作为种子点,右海马旁回、右颞下回、右枕中回、右内侧和旁扣带回、顶上回的功能连接减低;的功能连接增高。(7)左腹侧非典型颗粒状/颗粒状脑岛(L-v Id/vIg)作为种子点,左梭状回和颞上回的功能连接减低;左丘脑的功能连接增高。(8)右腹侧非典型颗粒状/颗粒状脑岛(R-v Id/vIg)作为种子点,右楔前叶、右海马旁回、右楔叶、右内侧和旁扣带回、右顶下缘角回的功能连接减低;未发现功能连接增高的脑区。(9)左背侧颗粒状脑岛(L-d Ig)作为种子点,左颞下回、左颞上回、左后扣带回、右顶下缘角回、右内侧和旁扣带回的功能连接减低;右尾状核的功能连接增高。(10)右背侧颗粒状脑岛(R-dIg),左颞下回、右舌回、右补充运动区和左顶下缘角回的功能连接减低;左内侧额上回的功能连接增高。(11)左背侧非典型颗粒状脑岛(L-d Id)作为种子点,右颞下回、右扣带回中和右补充运动区的功能连接减低;右尾状核和右内侧额上回的功能连接增高。(12)右背侧非典型颗粒状脑岛(R-d Id)作为种子点,右楔前叶和右中央前回的功能连接减低;右内侧额上回的功能连接增高。提取以脑岛亚区为ROI的FC z-Score进行统计分析,发现MWo A患者组脑岛亚区的z-Score平均值均小于健康对照组,有统计学意义的脑岛亚区有L/R-vIa,L/R-dId,R-d Ia,R-dIg,对这些有统计学意义的脑区行线性回归分析研究,发现这些脑区与病程持续时间呈明显负相关,即MWoA患者的这些脑岛亚区的随病程的变长功能连接的z-Score逐渐减小。结论:1.在第一部分研究中,我们采用局部一致性分析发现:默认网络相关脑区正激活参与偏头痛的主观感受和痛情感反应;正激活的边缘系统相关脑区既参与内侧痛觉通路的形成而产生偏头痛,又参与痛觉的调制使偏头痛患者的痛阈增高;负激活的突显网络相关脑区,使偏头痛患者对疼痛反应的记忆和注意减弱,同时因凸显网络的镇痛作用的衰减而导致偏头痛的发生。MWOA组右侧前扣带回、右侧楔前叶、双侧岛叶的ReHo值与病程持续时间呈明显的负相关性,也就是说随着病程时间的延长,MWOA患者的局部一致性系数逐渐变小,表明MWo A是一种进展性疾病。2.在第二部分全脑灰质皮层厚度的研究中我们发现:默认网络相关脑区的平均皮质厚度减低,可能与神经系统的自适应相关,通过神经系统自身的衰减,一方面尽可能减少对疼痛的情感反应和主观感受,另一方面主动减少对疼痛等感觉功能的响应;边缘系统相关脑区的平均皮质厚度减低,一方面边缘网络参与内侧痛觉通路的形成而产生偏头痛,同时边缘网络也参与痛觉的调制使偏头痛患者的痛阈增高;突显网络相关脑区平均皮质厚度减低,使偏头痛患者对疼痛反应的记忆和注意减弱,同时因凸显网络的镇痛作用的衰减而导致偏头痛的发生。脑岛可以整合内部和外部的应激源来维持拮抗平衡,随着病程持续时间的延长,脑岛后部厚度减低更快,以减少疼痛感觉输入到前脑岛,相反,前脑岛平均皮质厚度减低较慢,以增加对疼痛的情感和认知处理保持全脑网络处于动态平衡。3.在第三部分MWoA患者以脑岛亚区为种子点与全脑的功能连接研究中,我们发现:v Ia、v Id/vIg、dIa亚区主要参与偏头痛的情绪调控,G、d Ig、d Id亚区与痛觉的感觉和认知相关;绝大部分脑岛亚区与全脑的功能连接出现与种子点明显的同侧性和右侧优势性;L/R-v Ia,L/R-dId,R-dIa,R-dIg亚区与全脑的功能连接强度随着病程时间的增加而逐渐降低,进一步表明MWo A是一种进展性疾病。综上所述,本研究结果提示MWo A患者不仅存在广泛的脑功能活动异常,还存在明确的灰质结构改变,并且这种脑功能和结构的改变与病程持续时间密切相关,这一发现将为MWo A的诊断、治疗和预后提供有力的影像学证据。