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凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶(caspases)对免疫细胞的存亡至关重要，其功能异常可削弱免疫系统对恶变细胞的监视，从而影响发生肿瘤的易感性。本研究探讨位于人染色体2q33区域上三个串联相邻的半胱氨酸蛋白酶家族成员CASP8、CASP10和CFLAR基因遗传变异与肿瘤发生的关系，这三个基因编码的蛋白在死亡受体诱发的细胞杀戮中起关键作用。采用单体型标签单核苷酸多态(haplotype-tagging SNP)的方法，我们发现位于CASP8基因启动子区一6个核苷酸缺失(-652 6N del)变异与肺癌风险降低相关。该6个核苷酸缺失破坏了转录因子刺激蛋白1的结合位点，因此使CASP8的转录活性降低。生物化学分析表明，携带CASP8-652 6N del变异基因的T淋巴细胞经肿瘤细胞抗原刺激后，半胱氨酸蛋白酶-8活性和激活诱导的凋亡率低。在中国汉族人群中进行的4，995个肿瘤病人和4，972个对照的病例-对照分析显示，该遗传变异与包括肺癌、食管癌、胃癌、结-直肠癌、子宫颈癌和乳腺癌在内的多种常见肿瘤的易感性降低相关，并呈等位基因剂量-依赖方式。这些研究结果支持我们的假说，即影响免疫状态的遗传变异可影响肿瘤的易感性。