胸腺五肽(Thymopentin，TP5)是一种由5个氨基酸构成的人工合成小分子肽，与内源性的胸腺生成素Ⅱ具有相同的调节机体免疫平衡的生物活性。对于多种免疫功能紊乱或低下，TP5都能通过促进或抑制的双向调节作用使免疫功能趋于正常，已广泛应用于临床。由于TP5体内半衰期很短，但其治疗的疾病一般都需要长期用药，而目前可供临床应用的又仅有冻干粉针剂和溶液型注射剂，所以只能采取频繁注射或静脉滴注的方式给药，给患者带来了极大的痛苦和精神压力。 为了提高TP5的用药质量和患者的顺应性，本文选用可生物降解的乳酸羟基乙酸共聚物(PL,GA)和聚乳酸(PLA)为骨架材料，将TP5制成长效注射微球(TP5-MS)与长效植入剂(TP5-IP)，考察了上述两种长效制剂的制备工艺，并对其在体内外的缓释效果以及在动物体内的药效进行了评价。 采用复乳一溶媒蒸发法(w/o/w)制备TP5-PLGA微球，制得的微球球形圆整，粒径较均匀。建立了TP5-PLGA 微球含量测定方法，通过单因素实验考察了外水相聚乙烯醇(PVA)浓度、油相PLGA浓度、制备复乳的搅拌速度、内外水相体积比和外水相渗透压等因素对微球粒径和包封率的影响。由于TP5分子量小且具有很强的亲水性，改变这些工艺参数虽然能够在一定范围内提高微球的包封率，但包封率始终低于60％，而且通过单因素实验优化的处方体外释放存在明显的突释现象，且持续释放时间较短。利用明胶在低温条件下形成凝胶及其在中性pH条件下与TP5带有不同电荷二者间存在静电相互作用的性质能够抑制TP5向外水相扩散，提高药物包封率。采用星点设计优化并确定了内水相中含有明胶作为增稠剂的微球(TP5-gel-MS)的处方和制备工艺，油相PLGA浓度和外水相PVA浓度以及搅拌速度对微球的包封率和突释有显著影响。优化后的微球平均粒径约为40μm，包封率约为60％。体外试验结果表明，该制剂首日的累积释放量为33.0％，随后药物以零级速率持续释放2周。 采用挤出成型法制备 TP5-PLGA/PLA 长效植入剂，药物包封率可达99％，载药量对植入剂的突释和持续释放时间具有显著影响，载药量为1％的植入剂无明显突释效应，首日体外累计释放量小于7％，且能平稳释放达40天，释药特性符合零级过程。 考察了TP5-gel-MS与载药量为1％的TP5-IP两种制剂在大鼠体内的释放特性，并以免疫抑制SD大鼠为模型动物，外周血CD<,4><+>/CD<,8><+>比值的变化为药效学指标，采用流式细胞仪检测对上述两种制剂进行了体内药效学评价。与体外释放相比，TP5-gel-MS与TP5-IP的体内突释剂量显著增大 (第1天的释放百分率分别为41.3％和14.8％)，但后续可保持零级速率分别持续释药12天和28天以上，而且二者的体内外释放具有良好的相关性。在随后进行的药效学研究中，首先给予大鼠注射环磷酰胺建立起免疫抑制动物模型，在此基础上，给予各组TP5长效制剂后，2周内可以观察到TP5-gel-MS组(剂量分别为每只大鼠0.536mg和0.804mg)的动物免疫力增强，而且CD<,4><+>/CD<,8><+>比值显著高于空白微球组。除了低剂量组(每只大鼠0.268mg)外，中、高剂量组(剂量分别为每只大鼠0.536mg和0.804mg) TP5-IP在1个月内能增强大鼠的免疫力，而且CD<,4><+>/CD<,8><+>比值高于每日给予普通注射剂的对照组，但二者间未呈现出显著差异，表明长效植入剂与普通注射剂具有相同的免疫调节作用。在实验过程中，高剂量的TP5-gel-MS组和TP5-IP组大鼠并未出现动物死亡的情况，提示TP5长效制剂可通过提高动物的免疫力缓解植入手术造成的损伤，同时也表明二者具有良好的安全性。体内实验证实，本文研制的TP5长效制剂在改善免疫力低下方面的疗效达到或优于普通注射剂的水平，加之无需频繁注射给药，因而具有良好的应用前景。