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恶性肿瘤是人类死亡的主要原因之一。近年来，我国的癌症发生率也呈现出快速增长的态势。蛋白激酶抑制剂是一种重要的分子靶向抗肿瘤药物，其中以受体酪氨酸激酶抑制剂研究最为广泛。 在目前已知的各种血管生成因子中，血管内皮细胞生长因子(VEGF)活性最强、专属性最高。其受体VEGFR隶属于受体酪氨酸激酶超家族，主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种亚型。VEGF/VEGFR参与调控机体的一系列生理病理效应，是促使新生血管形成的关键，与多种恶性肿瘤的生长、转移、预后关系密切。 替沃扎尼（Tivozanib，KRN-951）是一种强效、特异的VEGFR抑制剂，口服有效，对VEGFR的三种主要亚型都表现出强抑制活性，肾细胞癌的Ⅲ期临床显示其在无进展生存期、肿瘤反应率及耐药性方面均优于原有药物索拉非尼。替沃扎尼对其他肿瘤的治疗也有不错的进展。 为了寻找活性更好的抗肿瘤药物，本课题以替沃扎尼为先导化合物，结合相关文献研究及实验室已有的工作基础，利用生物电子等排原理和拼接原理，重点对药物分子的疏水结合区和变构结合区的结构进行替换改造，进行了如下设计： 1、保留其喹啉母核（A环）作为基本骨架结构以竞争性占据ATP腺嘌呤结合位点，保留芳基脲结构作为重要的活性结合单元； 2、保留B环作为疏水结合基团，保留取代基Cl原子的存在之外，也尝试替换为F原子，并变换取代基的位置，考察不同取代基及不同取代位置对药物分子活性的影响； 3、在喹啉环的7-C位尝试两种设计方案：一种是保留甲氧基，另一种是替换为3-吗啉丙氧基，以此考察不同侧链对分子活性的影响； 4、端基脲结构被寄望于占据变构口袋，增强药效和药物选择性，故此在端基成脲基团的选择上参考索拉非尼和乐伐替尼的结构，作以如下设计：①保留异恶唑结构，间位甲基提供大的位阻以期获得较高活性；②对接不同的取代苯基，间位三氟甲基提供大的位阻以期获得较高活性；③对接小分子烷基如环丙基和异丙基等；由此考察不同基团对活性的影响。 依照上述新型芳基脲类VEGFR抑制剂的设计，我们以4-羟基-6-甲氧基-7苄氧基喹啉为原料，经过不同路线合成关键中间体I-4a、I-4b、I-8a、I-8b、I-8c，然后在中间体II-1、II-2、II-3等的参与下合成终产物，实验中，我们探索了不同的合成路线，对部分反应条件进行了优化；合成了19个相关中间体，并完成了其中15个新目标化合物的合成，目标化合物的结构经1H-NMR鉴定。 随后我们以A549人肺癌细胞株为受试对象，对化合物的体外抗肿瘤活性进行了初步研究。结果表明，化合物X-01、X-02、X-06、X-07、X-09、X-10、X-11、X-13、X-14、X-15等多个化合物表现出显著的体外活性，甚至优于阳性对照药，提示可以开展进一步的研究。