近年来,深度学习技术由于其强大的学习能力已经被广泛地应用到了分子属性预测以及分子生成领域。基于深度学习的分子属性预测方法通过自动学习样本特征,能够对大量化合物进行快速预测。而深度分子生成方法则可以高效探索大型化学空间,生成大量具有所需特性且结构多样的新型分子。然而整体而言,深度学习技术在分子属性预测以及分子生成领域的应用仍处于初步阶段,许多问题都有待进一步解决。在基于深度学习的分子属性预测方法中,大多数模型都是黑箱子,我们无法得知模型预测的机制和原理。并且该领域仍然缺乏用于构建和测试预测模型的高质量数据以及充分评估模型预测正确性的置信度估计方法。而深度分子生成方法中也存在许多问题,如评估深度生成模型或生成分子质量的可靠指标和基准不够全面、生成的分子合成难度相对较大、针对具体靶点的应用研究较为稀少等等。本研究工作主要从分子属性预测方法的可解释性以及结合分子动力学模拟和不同深度分子生成模型进行GLP-1R小分子激动剂的发现两方面进行展开:1.基于深度学习的分子属性预测新方法的研究和探索。本工作提出了一种新型的图神经网络模型—Iteratively-Focused Graph Network（IGN）,该模型使用多步focus机制对节点权重不断调整更新,最终通过识别分子中关键节点对分子性质进行预测。本工作使用Molecule Net中的8个数据集对模型进行训练、验证和测试。最终可视化结果表明,模型可以逐步识别分子中与属性相关的关键节点,从而对模型的预测进行解释。同时,分子中关键节点的可视化也可以为分子的进一步优化提供一定程度的指导。本工作也从回归任务和分类任务两方面证明了IGN模型性能的优越性,如在基于毒性的TOX21数据集中,IGN模型的AUC值比DMPNN模型高出0.024,在Freesolv数据集中IGN模型的MSE值比Attentive FP模型降低了0.718。我们也通过消融研究验证了本工作提出的多步focus机制对提升模型性能的必要性。此外,我们还针对该模型创建了相关网站（http://graphadmet.cn/works/IGN）,以便药物研究人员使用。2.结合分子动力学模拟和不同的深度分子生成模型进行GLP-1R小分子激动剂的发现。本工作使用chemical-vae和multiobj-rationale两个生成模型生成大量易于合成且骨架新颖的类药物小分子激动剂。同时也基于GLP-1R靶标,利用虚拟筛选技术对ZINC数据库中1100万个在售、类药的小分子数据集进行筛选。最终,使用分子动力学模拟技术对从上述三种方法中挑取的9个分子（每种方法选择3个小分子）以及参照体系PF-06882961进行研究分析。MM-GBSA结果表明,在选择的9个分子中,只有RL19096分子（-41.91 kcal/mol）与GLP-1R的结合自由能显著低于参照化合物PF-06882961（-31.94 kcal/mol）,而ZINC2100521分子（-31.89 kcal/mol）和GLP-1R的结合自由能与PF-06882961非常接近,其余七个小分子的结合自由能均高于PF-06882961。基于上述结果,我们将这两个小分子（RL19096、ZINC2100521）和受体的结合模式与PF-06882961和GLP-1R的结合模式进行对比分析。结果显示,RL19096、ZINC2100521两个小分子和GLP-1R的结合模式与PF-06882961和GLP-1R的结合模式存在许多相似的特征。分子中极性较强的一端通过分子末端羧基与Arg354形成强烈的氢键相互作用,分子极性较弱的另一端则通过靠近或伸入由非极性氨基酸Val10、Leu6、Trp7以及Leu191组成的疏水腔形成疏水相互作用,而分子的中间部位则可以与Trp177、Leu115、Phe355以及Phe359形成较强的疏水相互作用。这些共同特征表明了不同方法生成的分子较好的保持了与PF-06882961类似的活性特征分布,同时结合模式分析也为分子的进一步优化奠定理论基础。本论文主要从分子属性预测方法的可解释性以及结合分子动力学模拟和不同深度分子生成模型进行GLP-1R小分子激动剂的发现两方面开展工作。一方面,我们成功开发了一个高性能且可解释的新型分子属性预测模型。另一方面,我们还使用了两种基于片段的分子生成方法和虚拟筛选技术对新型GLP-1R小分子激动剂进行探索,并通过常规分子动力学模拟验证了得到的分子与受体的结合能力。这些结果对于进一步提升并拓宽深度学习方法在药物设计中的应用及GLP-1R小分子激动剂的发现具有重要的理论和实际意义。