【摘 要】
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动脉粥样硬化是导致心血管疾病发病和死亡的主要诱因之一,其中胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导胆固醇在高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白(LDL)间的转移,抑制其过高的活性可提高HD
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动脉粥样硬化是导致心血管疾病发病和死亡的主要诱因之一,其中胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导胆固醇在高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白(LDL)间的转移,抑制其过高的活性可提高HDL胆固醇水平,减少冠心病的发病率.该课题研究的核酸疫苗旨在通过核酸免疫诱导机体产生CETP抗体而发挥抗动脉粥样硬化作用.另外动脉粥样硬化属于自身免疫性疾病,质粒载体上含有CpG基元的免疫刺激序列可抑制该病程的发展.该抗动脉粥样硬化核酸疫苗以胆固醇酯转移蛋白C末端26肽(CETPC)基因为核心,采用乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)为免疫载体以克服对自身抗原CETPC的免疫耐受,并在质粒载体骨架中插入含8个CpG基元的免疫刺激序列.体外转染实验证明该质粒可在哺乳动物细胞中特异性地表达出具有相应免疫活性的HBc-CETPC融合蛋白.通过大规模的质粒制备,我们对纯化得到的核酸疫苗进行了免疫学和药效学研究.结果表明肌肉注射该质粒可诱导小鼠产生特异性抗CETP抗体,且该免疫刺激序列可增强该抗体反应.在兔动脉粥样硬化的模型中,通过肌肉注射该疫苗诱导机体产生的抗CETP抗体可极大地改变体内胆固醇的分柿与代谢,明显提高血清中HDL胆固醇水平并降低LDL胆固醇;同时该免疫刺激序列自身在该模型中也具有抗动脉粥样硬化的作用.病斑分析和组织病理学检查表明,该核酸疫苗可明显抑制动脉粥样硬化的发生和发展,具有作为抗动脉粥样硬化核酸疫苗开发的巨大潜力.
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