背景和目的：胰岛素抵抗是包括冠心病及糖尿病在内的代谢综合征的共同病因之一，目前被认为是导致代谢综合征的“共同的土壤”。众多冠心病尤其是急性冠脉综合症的患者均存在不同程度的胰岛素抵抗，临床上主张应用大剂量的他汀类药物进行治疗以期改善治疗效果，但目前尚缺乏理论依据和实验基础，目前这方面研究处于空白阶段，这也是本课题的研究基点之一。目前我们课题组已经成功开展了应用动物模型来进行胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的相关机制的研究，并取得了丰硕的成果。而利用胰岛素抵抗的细胞模型来更深入的研究动脉粥样硬化的实验尚未展开，这也是本课题的另一个研究基点。目前对于冠心病的患者胰岛素抵抗的状况的研究仍在研究阶段，本实验拟观察急性心肌梗死的患者的胰岛素抵抗及大血管病变状况，并利用细胞培养技术建立一种胰岛素抵抗的血管内皮细胞模型来研究胰岛素抵抗在内皮细胞中的发生机制，同时研究胰岛素抵抗的内皮细胞导致粥样硬化的相关机制，进一步研究相应的药物如阿托伐他汀等对胰岛素抵抗的内皮细胞的影响及对抗内皮细胞粥样硬化的作用机制。为今后应用该胰岛素抵抗模型进行更深入的研究奠定一定的试验基础。方法：本实验采用NO、ET-1和eNOS等作为研究指标，研究急性心肌梗死患者外周血内皮型一氧化氮合酶等对胰岛素抵抗及大血管病变的影响。采用阿托伐他汀作为研究药物，通过细胞培养等方法建立内皮细胞胰岛素抵抗模型，采用形态学方法观察药物对内皮细胞的影响，采用硝基还原酶法测定一氧化氮的含量，采用放射免疫方法测定内皮素含量，采用western blot及激光共聚胶等方法观察一氧化氮合酶以及PI-3K的表达及定量分析。结果：1、AMI患者外周血中多存在eNOS表达的降低，可能通过下调一氧化氮（NO）水平及上调ET-1水平而参与了IR及大血管病变的发生及发展。2、用低糖培养基建立胰岛素抵抗模型，发现药物作用48h后，10^-4mmol/L胰岛素+30mmol/L葡萄糖+1μmol/L地塞米松上清液葡萄糖含量明显增加（P<0.05），提示葡萄糖消耗显著减少，为模型最佳剂量，胰岛素抵抗模型成功。3、用高糖培养基建立胰岛素抵抗模型，发现药物作用48h后，10-3mmol/L胰岛素+30mmol/L葡萄糖+1μmol/L地塞米松上清液葡萄糖含量明显增加（P<0.05），提示葡萄糖消耗显著减少，胰岛素抵抗模型成功。4、阿托伐他汀作用内皮细胞24h-48h后，103-10-4umol/L浓度下葡萄糖含量无显著性差异（P>0.05），提示药物对ECV细胞葡萄糖消耗无显著影响；对NO及ET-1含量无显著差异（P>0.05），提示药物对于正常内皮细胞的内皮功能无明显影响。5、阿托伐他汀作用胰岛素抵抗的内皮细胞48h后，对葡萄糖含量无显著性差异（P>0.05），提示药物对胰岛素抵抗细胞葡萄糖消耗无影响。其中药物在MTT值无显著性差异（P>0.05），提示药物作用于胰岛素抵抗模型不会造成细胞增殖，不会对结果造成干扰。6、阿托伐他汀对EC细胞NO及ET-1分泌的影响：胰岛素抵抗的内皮细胞NO升高及ET-1降低显著，药物作用于胰岛素抵抗的内皮细胞48h后，对NO升高及ET-1降低均有显著性差异（P<0.05），提示药物对改善胰岛素抵抗内皮细胞的内皮功能作用显著。7、发现药物改善胰岛素抵抗的最佳浓度为阿托伐他汀10-3mmol/L，在低糖及高糖培养基中浓度相同。8、阿托伐他汀对EC细胞eNOS活性的影响：药物作用于胰岛素抵抗的内皮细胞48h后，与对照组相比药物显著提高细胞内eNOS的含量（P<0.05），提示药物通过改善eNOS活性，进而增加NO含量而改善内皮功能。9、阿托伐他汀对EC细胞PI-3K代谢途径的影响：药物作用于胰岛素抵抗的内皮细胞48h后，与对照组相比阿托伐他汀可显著提高PI-3K含量（P<0.05），提示阿托伐他汀通过改善内皮细胞PI-3K细胞转导途径而改善内皮功能。结论：1、AMI患者存在明显的胰岛素抵抗情况，其胰岛素抵抗程度与内皮损伤程度明显正相关，与大血管病变程度正相关；2、成功建立胰岛素抵抗的内皮细胞模型，胰岛素抵抗为内皮功能损伤的重要因素；3、阿托伐他汀可以改善由于胰岛素抵抗而导致的内皮功能损伤，无论是正常葡萄糖条件还是高糖条件下，如无胰岛素抵抗存在，则阿托伐他汀对内皮功能无影响；4、确定了阿托伐他汀改善胰岛素抵抗内皮功能的最佳的时间及浓度为：24h，10-3mmol/L；5、阿托伐他汀能够明显改善胰岛素抵抗内皮细胞的内皮功能，其机制可能为提高eNOS的表达，产生更多的NO，起到保护内皮的作用；6、阿托伐他汀通过PI-3K信号转导途径改善了胰岛素抵抗的内皮功能；7、阿托伐他汀对内皮功能的直接保护作用独立于糖脂代谢外而存在，我们拟称其为“早期调脂外直接内皮保护作用”。