手性化合物α-环己基扁桃酸是一种重要的医药中间体,它可用来合成奥昔布宁等手性药物,市场前景非常大。由于手性药物不同对映异构体存在不同的生物活性,因此,对消旋体药物进行拆分以除去无效成分降低副作用或直接合成药物活性高的手性药物的单一对映体已成为药物研究、开发与生产的热点。如果能得到α-环己基扁桃酸单一对映体就可直接酯化合成其活性高的后续手性药物。若能找到一条操作简单,反应条件适中的拆分α-环己基扁桃酸的方法就可得到α-环己基扁桃酸单一对映体。因此,本论文不仅对α-环己基扁桃酸的制备,而且还对其拆分进行了研究。由于拆分得到两种不同对映体,因此本论文还研究了将拆分所得的单一异构体进行消旋化的方法,使其重新回到拆分过程,提高了单一对映体的总收率并降低了成本。对拆分的过程本论文研究了形成非对映异构体拆分的方法和 HPLC 拆分的方法。此外,本论文还研究了拆分剂 L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯以及 L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。α-环己基扁桃酸的合成采用格氏试剂法。将苯甲酰甲酸甲酯与环己基氯化镁反应制得α-环己基扁桃酸甲酯,再水解得到α-环己基扁桃酸。其最佳条件为:在格氏试剂制备过程中,原料水含量要控制在 0.03%以下,溶剂选用四氢呋喃,氯代环己烷与四氢呋喃摩尔比为 1:10。在格氏反应过程中,反应温度控制在10~20℃,反应完成后,水解生成的镁盐和未反应的格氏试剂一般用 10~15%盐酸将 pH 值调到 2~3。在水解过程中,回流时间控制在 2~3 小时,回流后水相用盐酸将 pH 值调到 7~7.5。得到的α-环己基扁桃酸摩尔收率为 22.15%,其纯度几近100%。在用 HPLC 法拆分α-环己基扁桃酸过程中,在 C18柱上用含β-环糊精的手性流动相成功地进行了拆分。避免了使用价格昂贵的手性柱。最佳拆分条件为:V[c(KH2PO4)= 0.075mol/L 水溶液]: V(乙醇):V(乙腈)=65:20:15,β-CD 浓度为 8.5~9.5mmol/L。检测波长为 220nm,流速为 1ml/min。停留时间为 7~10 分钟,比文献记载的时间缩短了近十倍。在拆分剂制备过程中,采用甲醇对 L-酪氨酸进行酯化来制得 L-酪氨酸甲酯 I<WP=4>摘要盐酸盐,选用 SOCl2为酯化反应催化剂能与水反应,使反应平衡不断向生成酯的方向移动,转化率和选择性均达到 99%以上,取得较好的效果。酯化反应回流时间最佳为 2 小时。将母液直接套用,使总收率接近 100%,适应了工业生产,为协助单位常州胜杰化工有限公司成功工业化,并打进国际市场打下基础。L-酪氨酸甲酯盐酸盐用碱中和得到 L-酪氨酸。以 SOCl2为催化剂用甲醇对 L-苯甘氨酸进行酯化得到 L-苯甘氨酸盐酸盐。在采用形成非对映异构体方法进行拆分过程中,经过对拆分剂进行比较选用了 L-酪氨酸甲酯为拆分剂进行拆分。采取在低温下加料,等反应完毕后再升温到回流并冷却结晶的方式,减少了副产物的生成。拆分最佳条件为:冷却结晶温度为 0℃,乙腈与水质量比为 10:1,α-环己基扁桃酸与 L-酪氨酸甲酯摩尔比为 1:0.75,结晶时间为 4 小时。得到 S-α-环己基扁桃酸收率为 83.2%(以产物为基准计算),与文献中 60%相比,大大提高。光学纯度 98%以上。成功地探索出了 S-以及 R-α-环己基扁桃酸消旋化方法。在以硫酸为催化剂,乙醇与水比例 2:3,S-或 R-α-环己基扁桃酸与 H2SO4摩尔比为 1:214 情况下 16 小时就完成了消旋化。