癌症是一种高死亡率的恶性疾病,传统抗癌药物没有确定的靶标,往往产生严重的毒副作用。近20年来,药物学家发现一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是癌症治疗的强有效的靶标。迄今已有五种HDAC抑制剂被批准上市,目前被批准上市的HDAC抑制剂可分为两大类:以SAHA为代表的羟肟酸类和以西达本胺为代表的2-氨基苯甲酰胺类。SAHA的抗癌活性强,但对HDAC酶亚型没有选择性。西达本胺对HDAC酶亚型有选择性,但其抗癌活性还有待提高。HDAC抑制剂的药效团结构共分为三个部分:(1)能够与HDAC酶Zn2+螯合的ZBG尾部基团,(2)能与HDAC酶表面产生作用力的头部结构(CAP),(3)连接ZBG基团和CAP基团的链结构。为了获得更具治疗潜力的抗肿瘤候选药物,本论文针对HDAC抑制剂药效团的三个部分进行了结构改造和优化。论文的主要工作如下:1.设计合成了一系列以胺或醚为头部结构的HDAC抑制剂。胺和醚为药物分子中的常见药效基团,本论文用胺或醚替换西达本胺的头部结构,以及用羟肟酸替换西达本胺尾部的2-氨基苯甲酰胺结构,进行了一系列的结构组合拼接,合成了 20个目标化合物。筛选出的化合物12a、15a和16a的抗癌细胞增殖活性已经明显优于西达本胺。化合物12a的毒性较小,小鼠单次口服最大耐受量大于2000mg/kg。尽管药代实验结果显示化合物12a在小鼠体内代谢较快,但化合物12a作为HDAC2的强选择性抑制剂对选择性HDAC抑制剂开发具有重要意义,同时在随后的研究中可以考虑进一步对化合物12a结构优化,来提高其药代性质。2.设计合成了一系列共78个以氨基二硫代甲酸酯为头部结构的HDAC抑制剂。借鉴天然抗肿瘤活性物质中氨基二硫代甲酸酯结构,本课题将氨基二硫代甲酸酯结构引入到HDAC抑制剂的头部,设计合成了 34个含有氨基二硫代甲酸酯结构的2-氨基苯甲酰胺类化合物。筛选出的最优化合物M101,M122和M133的抗癌细胞增殖活性,抑制癌细胞单克隆形成,诱导癌细胞凋亡以及抑制癌细胞的细胞周期活性已经明显优于西达本胺。本论文还合成了 9个头部含有取代基的M101衍生物,其中N106和N109具有明显比M101更优的HDACs酶和抗癌细胞增殖活性。由于之前合成的HDAC抑制剂的链均为刚性的苯环结构,化合物构象受到限制。若将刚性苯环结构变为柔性碳链结构,化合物构象更易扭转,更有希望得到高活性的化合物。于是本论文合成了一系列以脂肪碳链为链结构的含有氨基二硫代甲酸酯结构的2-氨基苯甲酰胺类化合物。其中化合物Q111对A549肺癌细胞的抑制活性优于西达本胺。小鼠急毒实验结果显示化合物M101、M122和M133的毒性较小,小鼠单次口服最大耐受量均大于2000mg/kg。药代实验结果显示化合物M101、M122和M133在小鼠体内的代谢半衰期较短,以后工作将围绕优化结构提高化合物的体内代谢半衰期或通过制剂技术改善化合物药代性质来进一步开发抗肿瘤候选药物。3.设计合成了 DNA/HDAC双靶标化合物。苯丁酸氮芥作为传统化疗药物是以损伤癌细胞DNA来达到抗癌效果。有研究表明,抑制HDACs酶可以抑制癌细胞对DNA损伤的修复。于是本课题将氮芥结构与HDAC抑制剂的药效团羟肟酸进行结构组合,合成了DNA/HDAC双靶化合物Vorambucil;将氮芥结构与HDAC抑制剂的药效团2-氨基苯甲酰胺进行结构组合,合成了 DNA/HDAC双靶标化合物Chlordinaline。这两个化合物均获得了 HDACs酶抑制活性,并具有比苯丁酸氮芥更强的DNA损伤活性和抗癌细胞增殖活性。同时Chlordinaline对HDAC3具有较强的选择性抑制,本论文运用分子对接合理地解释了这种选择性抑制活性。此两种DNA/HDAC双靶标化合物可作为抗肿瘤候选药物进行进一步开发,也可作为先导化合物进一步筛选更优的DNA/HDAC双靶标化合物。本论文以开发新型抗癌药物为目的,综合运用药物化学、生物化学、计算化学等交叉学科,设计、合成、评价新型HDAC抑制剂。总共合成了 137个目标终产物,所有化合物均通过质谱、核磁共振氢谱、碳谱进行了结构确证和高效液相色谱进行纯度分析。本论文中合成的化合物大部分都具有较强的HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性,并能明显诱导癌细胞发生凋亡、抑制癌细胞单克隆形成和抑制癌细胞周期。本论文的工作对于开发新型HDAC抑制剂类抗肿瘤药物研究提供了新的思路和方向。