Rislenemdaz(又称MK-0657和CERC-301,以下简称Ris)是N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基2B(Glu N2B)的高度特异性拮抗剂,它已经作为抗抑郁药物进入II期临床试验中,但其发挥抗抑郁作用的具体脑区及其分子机制尚不完全清楚。鉴于外侧缰核(lateral habenula,LHb)在抑郁症发病中的重要作用以及LHb中含有Glu N2B和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,我们在慢性束缚应激(chronic restraint stress,CRS)诱导的抑郁样小鼠模型上探究了LHb是否介导Ris的抗抑郁作用。在这项研究中,我们对CRS小鼠进行腹腔注射Ris后,用旷场实验,强迫游泳实验,悬尾实验和糖水偏爱实验检测其抑郁样行为,用免疫蛋白印迹技术及免疫组织化学技术检测LHb中Glu N2B,BDNF和c-Fos蛋白的表达。在CRS小鼠的LHb中局部注射Ris后检测其行为学变化。此外,利用小干扰技术局部特异性下调LHb中BDNF的表达后,检测CRS对抑郁样行为以及LHb中Glu N2B,BDNF和c-Fos蛋白的影响。我们发现,腹腔注射Ris明显减轻了CRS诱导的绝望样行为,同时下调了LHb中Glu N2B,BDNF和c-Fos的表达。LHb局部注射Ris也明显改善了CRS诱导的绝望样行为。此外,局部特异性下调LHb中的BDNF阻止了CRS诱导的绝望样行为,同时阻止了CRS诱导的LHb中BDNF和c-Fos表达的增加。这些结果共同表明,LHb可能是Ris发挥抗抑郁作用的一个重要脑区,Ris可能通过下调LHb中的BDNF的表达来改善抑郁样行为。