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低氧作为一种非特异性应激原可诱导机体产生应激反应。哺乳动物通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(Hypothalamus-pituitary-adrenalaxis，HPA)对机体面临的各种应激做出应答反应。应激促进下丘脑室旁核(Paraventricularnucleus，PVN)神经元释放下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropinreleasingfactor，CRF)。CRF主要通过和促肾上腺皮质激素释放激素Ⅰ型受体(Corticotropinreleasingfactorreceptor-1，CRFR1)和促肾上腺皮质激素释放激素Ⅱ型受体(Corticotropinreleasingfactorreceptor-2，CRFR2)结合发挥生理作用，参与神经和体液调节。
环境低氧严重时可导致机体发生脑水肿，脑水肿的发生、发展与水通道蛋白(Aquaporins，AQPs)密切相关。AQPs是细胞膜上一类特异性水通道蛋白，参与多种类形细胞的水分子跨膜运输。其中水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)在哺乳动物脑组织中分布最为丰富，在正常生理状态下参与大脑水平衡调节，在病理损伤时则参与脑水肿形成和消退。AQP4在星形胶质细胞中大量表达，因此星形胶质细胞的肿胀与脑水肿有重要关系。低氧诱导因子-1(Hypoxiainducedfactor-1，HIF-1)是低氧敏感因子，参与调节机体氧平衡。低氧上调HIF-1α蛋白表达，使HIF-1稳定性增加并与低氧反应元件(Hypoxiaresponseelement，HRE)结合作用下游靶基因，调控生理或病理作用。HIF-1调控的靶基因有血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及其受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)、诱导型一氧化氮合酶(Induciblenitricoxidesynthase，iNOS)等。iNOS是一氧化氮合酶(Nitricoxidesynthase，NOS)的一种，主要参与机体免疫反应，能够催化L-精氨酸(L-Arginine)产生一氧化氮(Nitricoxide，NO)。NO是著名的气体信号分子，可以通过NO-cGMP-PKG通路调节细胞和机体功能。CRFR1在中枢神经系统和外周系统广泛分布，在星形胶质细胞中也有表达。我们实验室前期结果表明，低氧时下丘脑CRF分泌增加，前额叶皮层CRF基因转录升高。因此，我们设想机体在严重低氧时一方面通过CRF释放增加，激活星形胶质细胞CRFR1，引发胞内信号通路；另一方面细胞在严重低氧时胞内低氧诱导因子-1α(Hypoxiainducedfactor-1α，HIF-lα)激活，驱动下游信号通路。这两条通路共同作用于AQP4，增加AQP4水通道功能。
本研究通过低氧培养箱模拟星形胶质细胞低氧环境，通过westernblot、荧光标记法和细胞免疫荧光等方法，对CRFR1如何参与低氧诱导的星形胶质细胞水肿进行了研究。研究结果发现AQP4与CRFR1在大鼠原代皮层星形胶质细胞共表达；10nM和100nMCRF均能诱导大鼠原代星形胶质细胞胞内钙离子浓度升高，该作用可以被预孵CRFR1拮抗剂CP154，526阻断。同时发现大鼠原代星形胶质细胞在低氧(1％O2)下HIF-1α蛋白表达增加，但并不表达iNOS蛋白；低氧上调大鼠原代小胶质细胞iNOS表达。这些结果提示低氧诱导皮层神经元分泌CRF，通过在星形胶质细胞G-蛋白偶联受体CRFR1激活胞内第二信使Ca2+，增加AQP4水通透性；低氧使胞内HIF-1α蛋白集聚增多，诱导下游低氧相关靶基因表达，促进AQP4水通透性增加。