DNA修复基因XPD751和XPD312单核苷性与晚期结直肠癌化疗疗效的相关性分析

来源 :大连医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:mqzhen1987
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目的:随着城乡居民的饮食结构和生活方式不断变化,近十几年来我国居民结直肠癌发病率越来越高,对结直肠癌的诊断技术、化疗方案、治疗策略也在不断变化。临床发现,患同一种肿瘤的不同患者对同一化疗方案,甚至同一化疗药物的化疗敏感性和化疗反应均不相同。因此,针对恶性肿瘤的个体化治疗越来越受到重视。众所周知,第三代铂类药物奥沙利铂是目前结直肠癌患者常用的化疗药,研究显示人类细胞的DNA损伤修复能力与铂类药物的药敏性相关,细胞自身损伤修复能力的高低影响化疗疗效。现阶段认为细胞DNA的损伤修复途径有4种,其中,与哺乳动物关系最为密切的是核苷酸切除修复途径(NER,Nucleotideexcision repair),而核苷酸切除修复基因单核苷酸多态性(SNP, singlenucleotide polymorphism)与铂类药物的疗效密切相关。 XPD(xerodermapigmentosum group D)又称切除修复交叉互补基因2(excision repair cross-complementing group2,ERCC2),该基因单核苷酸多态性通过影响修复基因的转录、翻译及mRNA的稳定性和蛋白活性等多种途径影响基因产物的表达,由此产生的错误基因产物将影响恶性肿瘤对化疗药物的敏感性和化疗反应。DNA修复基因XPD最常见的基因变异位点位于密码子751和密码子312,现阶段对XPD751和XPD312基因的单核苷酸多态性与结直肠癌化疗反应及预后关系的研究结论仍存在争议。FOLFOX方案是结直肠癌患者术后辅助化疗、复发后化疗的常用方案,该方案以铂类化疗药奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OPH)为基础,联合5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)、亚叶酸钙(Calcium Folinate, CF)组成。鉴于以上几点,本实验希望通过研究XPD751、XPD312不同基因分型与晚期结直肠癌患者化疗后的疾病控制率(DCR)、及无进展生存期(PFS,progression-free survival)的相关性,进一步阐明DNA修复基因XPD751和XPD312的单核苷酸多态性与接受FOLFOX方案化疗的晚期结直肠癌患者化疗毒副反应、化疗疗效、生存预后之间的关系。方法:1)病例采集:收集大连医科大学附属第一医院2008年1月1日-2012年12月31日晚期结直肠癌患者106例,完成预期化疗并可评估疗效患者为76例,在可评估患者中男性41例,女性35例,年龄29-76岁,中位年龄57岁。结肠癌41例,直肠癌34例,肝转移33例,肺转移癌8例,肝转移合并肺转移4例,盆腔转移8例,腹膜转移22例,锁骨上淋巴结转移1例(见表1)。所有入选病例均经病理学诊断,经CT扫描有可测量病灶。化疗前均行血常规、肝肾功能检查,心电图未见明显异常,ECOG评分0-1分。2)化疗方案:所有76例患者均行FLOFOX化疗方案,具体为奥沙利铂(L-OHP)100mg/m2,d1,亚叶酸钙(CF)300mg d1d2,5-氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2d1、d2,5-氟尿嘧啶(5-FU)600mg/m2d1,d248小时持续静脉滴入,每3周为1个周期,每完成2个周期进行疗效评价。所有患者共完成456周期化疗,每个患者最少完成3个周期化疗,最多完成7周期化疗,每个患者平均完成6周期化疗。3)标本采集及实验方法:入院患者化疗前抽取2mL外周静脉血,经枸橼酸纳抗凝处理后,置于-20℃冰箱保存,提取DNA,设计目的基因片段的上下游引物,采用多聚酶链-限制性片段长度多态性(RFLP-PCR)技术检测DNA修复基因XPD751和XPD312的单核苷酸多态性。比较不同基因型与化疗及预后的关系。结果:1)76例患者中,DNA修复基因XPD751基因型频度分别为Lys/Lys为58例(76.3%)、Lys/Gln+Gln/Gln为18例(23.7%),XPD312基因型频度为:Asp/Asp为42例(55.3%)、Asp/Asn+Asn/Asn为34例(44.7%)。2)XPD751基因型Lys/LysDCR为51例(87.9%),基因型Lys/Gln+Gln/Gln的DCR为13例(66.7%)。比较Lys/Lys与Lys/Gln+Gln/Gln患者的化疗疗效,两者差异有统计学意义(X2=4.381,P=0.036)3)XPD312基因型Asp/Asp DCR为64.2%(27例),Asp/Asn+Asn/Asn的DCR为79.4%(27例)。比较携带Asp/Asp与Asp/Asn+Asn/Asn患者的化疗疗效两者差异无统计学意义(X2=2.456,P=0.483)。Logistic回归分析显示,携带Lys/Lys基因型患者接受FOLFOX方案化疗的敏感性是携带Lys/Gln+Gln/Gln基因型患者的3.5倍(OR=3.500,P=0.015)。4)76例晚期结直肠癌患者中位PFS为9.68个月,XPD751Lys/Lys基因型患者中位PFS为9.96个月,Lys/Gln+Gln/Gln基因型患者中位PFS为7.8个月,两者差异有统计学意义(X2=11.769,P=0.001)。其中XPD312Asp/Asp基因型患者中位PFS为9.88个月,Asp/Asn+Asn/Asn基因型患者中位PFS为8.41个月,两者差异无统计学差异(X2=1.479,P>0.05)。同时携带XPD751Lyn/Lyn和XPD312Asp/Asp基因型的PFS为12.95月,同时携带XPD751Lyn/Lyn和XPD312Asp/Asn+Asn/Asn基因型的PFS为8.36月,同时携带XPD751Lyn/Gln+Gln/Gln和XPD312Asp/Asp基因型的PFS为7.8个月,同时携带XPD751Lyn/Gln+Gln/Gln和XPD312Asp/Asn+Asn/Asn基因型的PFS为7.14个月。比较上述四类交叉基因型PFS差异有统计学意义(X2=12.722,P=0.005)。5)运用COX回归多因素分析患者性别、年龄、肿瘤转移部位及上述四类交叉基因型与无进展生存期的相关性,只有基因分型与无进展生存期相关(P=0.000,RR=1.445);分析四种交叉基因型,只有同时携带XPD751Lyn/Lyn和XPD312Asp/Asp基因型的患者与无进展生存期相关(P=0.006,RR=0.357)。因此,同时携带XPD751Lys/Lys,XPD312Asp/Asp基因型可能成为晚期结直肠癌患者预后的预测因子。XPD751,XPD312均为野生型患者可能对FOLFOX化疗更加敏感。6)76例患者主要不良反应为骨髓抑制,其中白细胞抑制、血小板抑制以Ⅱ度以下为主,贫血以Ⅰ度抑制为主;消化道反应恶心呕吐以Ⅱ度为主,但无论是XPD312还是XPD751基因型不良反应差异均未见统计学意义(P>0.05)。结论:1)DNA修复基因XPD751单核苷酸多态性可能与结直肠癌患者对FOLFOX方案化疗敏感性相关,检测XPD751单核甘酸多态性可能成为预测接受FOLFOX方案化疗后结直肠癌患者预后的指标。2)XPD751,XPD312均为野生型患者可能对FOLFOX化疗更加敏感,与生存预后相关。3)XPD312基因单核苷酸多态性可能与结直肠癌患者对FOLFOX方案化疗敏感性及预后无相关性。
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