DNA切割剂是当今生物医药领域关注的重要课题之一。而人工金属核酸酶作为最有应用前景的一类DNA切割分子，多年来一直是基因药物的研究热点。人工金属核酸酶通过进攻DNA糖环或碱基，引起DNA链破坏性断裂，高效地切断病态DNA序列，有望成为基因型药物的先导化合物。过渡金属配合物由于自身结构的多样性及其较好的核酸酶活性而成为人工核酸酶的杰出候选对象。在各种过渡金属配合物中，含铜核酸酶由于其能在生理条件下切割DNA，成为广受关注的一类人工金属核酸酶。对DNA选择性切割是含铜人工核酸酶作为抗癌药物或基因修饰因子有效发挥作用的关键。但是大部分含铜核酸酶不能选择性识别DNA序列，切割DNA时是没有特异性的。为了改善含铜核酸酶对特定DNA序列的选择性，我们考虑能否借助DNA识别分子对DNA序列的识别特征，把含铜核酸酶引入识别分子中，来增强核酸酶对DNA的切割特异性。在DNA识别分子中，寡聚酰胺因其分子可控性好、合成容易、识别能力强而受到广泛关注。多胺桥连的多核铂配合物是一类新型铂药抗癌试剂，它能与DNA形成长程的链内或链间交联，形成的加合物与经典顺铂-DNA加合物完全不同，在克服肿瘤抗药性方面表现出良好潜能。　　 本论文中，主要以含铜核酸酶为研究对象，以期全面系统地考察把人工识别剂-寡聚酰胺引入含铜核酸酶体系中，对含铜核酸酶特异性切割DNA的改善规律。对三核铂药与DNA的七种加合物的构象动力学进行了理论探索。另外，采用目标动力学模拟研究了纺锤体组装检控点蛋白Mad2两种构象转变的可能途径。本论文的主要工作总结如下：　　 1.研究生物大分子体系，分子力学计算和分子动力学模拟是目前流行的合适方法。但是在进行分子力学计算和分子动力学模拟时，所研究分子的力场参数是必须的。然而，大部分含铜核酸酶的力场参数是没有报道的。首先，采用能量曲线拟合法，在DFT/B3LYP计算的基础上评估了两个含铜核酸酶Cu(BPA)Cl2(BPA=bis(2-pyridylmethyl)amine)和Cu(IDB)Cl2(IDB=N，N- bis(2-benzimidazolylmethyl)anune)的力场参数。新拟合的力场参数成功用于核酸酶-DNA复合物体系，说明所评估的力场参数是合适的。根据AMBER力场参数本身的特性，我们新发展了评估力场参数的方法.三点法，极大地提高了力场参数的评估效率。采用三点法评估了四类有代表性的12个含铜核酸酶。新评估的力场参数成功地应用于核酸酶与DNA的分子力学和分子动力学模拟中。计算结果表明，新发展的力场参数正确地反映了核酸酶分子本身的特征以及与DNA的结合模式。本工作中确定评估的力场参数为AMBER力场提供了一个扩充，对于研究含铜人工核酸酶与DNA的复合物体系准备了理论基础。　　 2.运用分子对接软件AutoDock分别研究了金属核酸酶、寡聚酰胺与DNA对接模式。研究结果表明，金属核酸酶、寡聚酰胺与DNA对接结果与实验数据有较高的一致性。在金属核酸酶与DNA的对接中，最优构型都是金属核酸酶对接在双链DNA的小沟内。随着中心金属上电荷的增加，最大对接能呈现上升趋势。尤其是配体体积较小的金属核酸酶，最佳对接位点受中心金属上电荷影响较大，即随着中心金属上电荷的从少到多，最佳对接位点呈现多样化的趋势。在柔性分子寡聚酰胺与双链DNA分子的对接中，分子随DNA小沟的柔性变形是对接结合的关键。其最佳的结合物位点也都是在双链DNA的小沟内，其对接结果与晶体结构相一致。并且采用分子动力学分别模拟了核酸酶[Cu(BPA)]2+分别结合于单链寡聚酰胺和双链寡聚酰胺尾部时，对其特异性切割DNA能力的改进情况。模拟结果表明，被寡聚酰胺束缚住的含铜核酸酶[Cu(BPA)]2++ OOH-(在氧化还原机理中是必需的底物)能稳定地存在于DNA小沟内，底物OOH-中末端氧保持在可能抽取最邻近糖环上C1H或C4H原子的方位上。寡聚酰胺的引入不仅改进了核酸酶[Cu(BPA)]2+抽取糖环氢原子的选择性，而且增加了其与DNA的结合能力。研究结果为改进含铜核酸酶的切割特异性提供了一个可行的方案，即DNA识别剂辅助下，可以有效改进DNA切割剂的序列特异性。　　 3.采用DFT/B3LYP方法和PCM模型研究了系列金属核酸酶M(IDB)CI2(M=Mn，Fe，Co，Ni，Cu and Zn)的配位稳定性、光谱性质和DNA结合规律。计算的这些配合物的配位稳定性(S)趋势为S(Ni)>S(Co)>S(Fe)>S(Cu)>S(Zn)>S(Mn)。通过配合物分子轨道的能量推测出其DNA结合能力(A)从弱到强为A(Zn)