脑血管疾病(Cerebrovascular Disease, CVD)是一种严重威胁人类健康和生命的疾病,以缺血性脑血管疾病(Ischemic Cerebrovascular Disease,ICVD)最为常见。由缺血所致的神经元损伤以及脑组织损伤,目前在临床上仍缺少安全有效的治疗药物。因此,对缺血性脑血管疾病发病机制的深入研究,从根源上寻找预防和治疗缺血性脑血管疾病的合理用药靶点,并从中开发出相应的治疗药物,依然任重而道远。(-)柳穿鱼酸(Linarinicacid,LA),是沈阳药科大学天然药化教研室,从中草药柳穿鱼中分离得到的一个全新的手性天然产物,属于三环喹唑啉类生物碱。用PASS程序(Prediction of Activity Spectra for Substances)对柳穿鱼酸可能具有的药理活性进行分析预测,结果表明柳穿鱼酸可能同时具备多种生物活性,其中以脑神经保护剂、益智药、脑血管扩张剂和心血管兴奋剂等活性为主。体内及体外动物模型下的抗脑缺血活性实验表明,(-)-柳穿鱼酸可以明显延长小鼠的存活时间,并显著降低老年大鼠脑部和肝中的MDA(丙二醛)含量,具有明显的剂量依赖性。体外抗脑缺血缺氧缺糖复灌注SH-SY5Y细胞模型下的实验结果显示,(-)-柳穿鱼酸在100 nM、1μM和10 μM三个浓度下均具有较好的神经保护作用。基于天然产物(-)-柳穿鱼酸在抗脑缺血方面所表现出的良好性质,本论文以(-)-柳穿鱼酸为先导化合物,在保留其四氢吡咯并喹唑啉母核结构的基础上,根据生物电子等排原理、拼合原理和局部修饰等方法,设计并合成了 78个四氢吡咯并喹唑啉类化合物,包括7-噻吩基四氢吡咯并喹唑啉类化合物,1-氰基及1-四氮唑基四氢吡咯并喹唑啉类化合物,1-(1,2,4-三嗪)基四氢吡咯并喹唑啉类化合物,1位为酰胺的四氢吡咯并喹唑啉类化合物,1-酰氧亚甲基四氢吡咯并喹唑啉类化合物,以及3-芳基亚甲基四氢吡咯并喹唑啉类化合物。为了进一步探索柳穿鱼酸类化合物的构效关系并获得结构新颖的抗脑缺血化合物,设计并合成了 2个以四氢-6H-吡啶并喹唑啉为母核的化合物。上述合成得到的两类化合物均未见文献报道,所合成的新化合物均经过ESI-MS和1H-NMR的结构确证,并测量了其比旋光度值和熔点,部分化合物还测试了 HRMS、13C-NMR和IR。以SH-SY5Y缺氧缺糖细胞系为测试模型,以先导化合物(-)-柳穿鱼酸为对照,疏血通注射液为阳性对照,针对所合成的40个柳穿鱼酸衍生物,分别在100 pM,1nM,10 nM,100nM, 1μM以及10μM六个浓度下,进行了初步的体外抗脑缺血活性评价。测试结果表明,在所测试的40个化合物中,大部分的化合物都能够表现出较好的神经细胞保护作用。其中,化合物 TY-A-25、TY-A-29、TY-A-30 和 TY-A-34 在四个浓度(1nM, 10nM,100nM,以及1μM)水平下的存活均率达到了 90%以上,活性最好的化合物TY-A-29甚至均高达95%以上,其活性明显优于先导化合物(-)-柳穿鱼酸。而在100 nM,1 μM以及10μM这三个浓度水平上,化合物TY-A-03和TY-A-31也表现出了良好的神经细胞保护作用,存活率均在90%以上,且均具有显著性意义。根据活性筛选结果对几类化合物的构效关系进行了初步的构效关系探讨:柳穿鱼酸7位引入噻吩环有助于化合物活性的提高;1位为氰基、四氮唑基、1,2,4-三嗪以及1位为酰胺的部分柳穿鱼酸衍生物也表现出了较好的活性;而3位为芳基亚甲基取代的柳穿鱼酸衍生物则整体活性较差。本论文是以发现新型抗脑缺血药物为目标,选用活性较好的天然产物(-)-柳穿鱼酸为先导化合物,设计并合成了几类柳穿鱼酸衍生物。部分化合物表现出良好的抗脑缺血活性,其中,化合物 TY-A-03、TY-A-25、TY-A-29、TY-A-30、TY-A-31 和 TY-A-34 因具有显著的抗脑缺血活性而具有进一步的研究价值。对几类化合物的构效关系进行了初步探讨,为后期的研究工作奠定了基础。