【摘 要】
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背景和目的:肺癌是全球常见的癌症死亡原因且患者的总体生存率较低,这迫切要求我们寻找新的生物标志物和靶点,用于肺癌的早期诊断、治疗和生存预后分析。近年来,有大量研究表明,在一些人类实体肿瘤中长非编码蛋白RNA 518（long intergenic nonprotein coding RNA 518,LINC00518）能够促进肿瘤的增殖和转移。目前,有少数报道称LINC00518在非小细胞肺癌内可
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背景和目的:肺癌是全球常见的癌症死亡原因且患者的总体生存率较低,这迫切要求我们寻找新的生物标志物和靶点,用于肺癌的早期诊断、治疗和生存预后分析。近年来,有大量研究表明,在一些人类实体肿瘤中长非编码蛋白RNA 518（long intergenic nonprotein coding RNA 518,LINC00518）能够促进肿瘤的增殖和转移。目前,有少数报道称LINC00518在非小细胞肺癌内可能起到促癌作用,但其在肺腺癌中的具体分子机制尚未明确。本次研究旨在对LINC00518在肺腺癌中的作用机制进行深入研究,为靶向治疗肺腺癌发生发展的治疗策略提供新思路。方法:（1）利用TCGA数据库筛选出肺腺癌组织中的具有差异表达的lncRNA并对其进行生存预后分析,发现LINC00518为肺腺癌患者不良预后的危险因素。（2）通过在线网站,预测LINC00518能够海绵吸附miR-335-3p,并经过实时定量PCR、RNA结合蛋白免疫共沉淀、双荧光素酶实验进行验证。（3）借助数据库网站,预测miR-335-3p能够干扰CTHRC1的表达,并通过实时定量PCR、双荧光素酶实验对其进行验证。（4）利用CCK-8、克隆形成、划痕愈伤实验、Transwell实验、细胞周期实验检测LINC00518/miR-335-3p/CTHRC1轴能够影响肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。并构建裸鼠皮下移植瘤模型,观察其体内效应。（5）运用TCGA数据库分析发现CTHRC1能够影响整合素β3/FAK信号通路,并通过蛋白印迹实验、免疫共沉淀技术、免疫组化等进行验证。（6）CCK8、Transwell实验验证干扰LINC00518能够与FAK抑制剂VS6063起协同作用结果:LINC00518在肺腺癌组织中表达上调,而LINC00518异常表达与LUAD患者预后不良相关,高表达的LINC00518患者的总体生存期（Overall survival,OS）、无病生存期（Disease-free interval,DFI）、疾病特异性生存期（Disease-specific Survival,DSS）、无进展生存期（Progression-free interval,PFI）均低于低表达的患者。LINC00518通过内源性竞争RNA发挥作用,其通过海绵吸附miR-335-3p从而影响CTHRC1,而CTHRC1通过调节细胞周期CyclinD1和整合素β3/FAK信号通路来影响肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。并且发现LINC00518可能成为FAK抑制剂VS6063潜在的协同治疗靶点,干扰LINC00518的同时加入VS6063能够更好地抑制肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。结论:LINC00518在肺腺癌中高表达,且与患者的不良预后相关。本研究报道了LINC00518/miR-335-3p/CTHRC1对肺腺癌细胞影响的具体机制,发现其可通过调节细胞周期和整合素β3/FAK信号通路来影响细胞增殖、迁移和侵袭。此外,本研究发现干扰LINC00518的同时加入FAK抑制剂VS6063能够起到协同作用,为肺腺癌的治疗策略提供了新思路。
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