乳腺癌已在全球范围内占据女性恶性肿瘤发病率首位,成为女性恶性肿瘤死亡的主要原因之一。化疗是乳腺癌临床治疗的重要手段,但临床上基因毒剂类化疗药耐受性的产生严重制约了患者的治疗效果,也是乳腺癌治疗的主要瓶颈。转移相关蛋白1（MTA1）与乳腺癌的恶性进展及耐药存在相关性,通过参与核小体重塑及组蛋白去乙酰化酶（Nu RD）复合物的组装,影响多种癌基因表达和肿瘤细胞生物学行为。近期研究表明,MTA1可以与氧连接氮乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖基化修饰的糖基转移酶（OGT）发生相互作用,提示MTA1的活性可能受到O-GlcNAc修饰的调控。然而,O-GlcNAc修饰如何调控MTA1的活性,进而参与乳腺癌细胞基因毒剂耐受性调控尚待研究。本文通过GEO和TCGA数据库进行基因表达分析,发现MTA1在乳腺癌组织中高表达,且与OGT的表达和患者预后不良呈正相关,提示MTA1与OGT可能共同参与乳腺癌的进展过程。以基因毒药物阿霉素为模型,相比于敏感性人乳腺癌细胞MCF-7、T47D,基因毒剂耐受性细胞MDA-MB-231、MCF-7/ADR中MTA1与OGT的表达水平和相互作用均显著增强,MTA1的O-GlcNAc修饰水平也表现出相同趋势。敲降OGT的表达或抑制其酶活性能够降低MTA1的O-GlcNAc修饰水平并抑制MTA1与OGT及Nu RD组分的相互作用,而细胞基因毒剂耐受性也随之降低。蛋白质谱结果显示Ser237、Ser241和Ser246为MTA1的潜在O-GlcNAc修饰位点。乳腺癌细胞内位点突变实验验证了该结果,并进一步证明了MTA1的O-GlcNAc修饰能够调控Nu RD复合物的组装。为了探究O-GlcNAc修饰对MTA1转录调控功能的影响,本文使用染色质免疫共沉淀测序法（Ch IP-seq）,在全基因组范围内分析了MTA1的O-GlcNAc修饰对靶基因结合及表达的影响。结果显示,乳腺癌细胞中MTA1的O-GlcNAc修饰缺失时,MTA1与众多细胞粘附、细胞凋亡、应激反应和肿瘤坏死因子（TNF）信号通路相关靶基因启动子区结合减弱。转录组（RNA-seq）分析提示,95个应激反应、细胞死亡和TNF信号通路相关MTA1靶基因表达显著改变,最终改变乳腺癌细胞基因毒剂耐受性表型。其中,c-Fos作为MTA1的下游靶基因,其转录水平受到MTA1的O-GlcNAc修饰的增强,并因此激活TNF信号通路。总之,本文揭示了O-GlcNAc修饰增强MTA1与转录调控复合物的相互作用,进一步通过改变应激反应、TNF信号通路等相关靶基因的表达,参与乳腺癌细胞基因毒剂耐受性的调控。这些研究结果为乳腺癌化疗耐药相关研究提供了新思路和潜在靶点。