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放疗和化疗是肿瘤治疗的重要手段,然而很多肿瘤的放疗、化疗敏感性与正常组织相差不大,治疗效果并不理想。迄今为止,国际上尚未找到公认的高效低毒的放疗、化疗增敏剂,这已经成为肿瘤研究的一个热点和难点。近年的研究发现,DNA双链断裂(double-strand breaks,DSB)修复效率、细胞周期阻滞、细胞凋亡等都与肿瘤放疗、化疗敏感性有关,其中,DSB修复效率是首要决定因素。电离辐射(ionizing radiation,IR)和基因毒性化疗药物(如丝裂霉素C)主要通过破坏DNA而杀伤肿瘤细胞,所引起的最严重的损伤形式是DSB。真核细胞修复DSB主要通过非同源末端连接(nonhomologous end-joining,NHEJ)和同源重组(homologous recombination,HR)两种机制,前者仅利用碱基配对信息连接两断端,作用迅速,是DNA损伤应激反应的一个重要机制,但修复错误率高;后者以同源染色体或姐妹染色体中完整的DNA分子为模板修复DSB损伤,是无误修复的主要形式。 HR过程十分复杂,参与的分子非常多。其中RAD51蛋白颇为重要,功能与细菌中RecA蛋白类似,是真核细胞HR中重要的链移动蛋白。该蛋白具有许多功能:有ATP酶活性,与单链DNA结合后ATP酶活性被激活;它能和单链或双链DNA结合,发挥DNA修复和DNA重组功能;RAD51在RAD52、RAD54和RPA等作用下促进ATP依赖的同源DNA配对及交换;还参与有丝分裂重组和减数分裂重组。RAD51基因缺陷的细胞因DSB修复减少引起染色体断裂增加,而高表达RAD51蛋白的细胞对电离辐射抵抗力增强,损伤引起的细胞凋亡减少。这些提示通过抑制RAD51基因表达有提高肿瘤细胞放射敏感性的可能。 RNA干扰(RNA interference,RNAi)是一种广泛存在于植物和动物中的、由小干扰RNA(short interfering RNA,siRNA)介导的转录后基因沉默现象。双链RNA(dsRNA)在细胞内核酸酶Dicer的作用下,首先被剪切成19～23 bp的siRNA,后者与Dicer和其它一些蛋白质共同构成RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex,