纳米医学在肿瘤诊疗领域展示出独特的优势。其中,核酸纳米医学在肿瘤治疗方向拥有极大的应用前景。核酸纳米医学包括以DNA和RNA技术为基础的各种纳米诊疗手段,它们与其他肿瘤治疗手段的联合治疗模式一直备受关注,例如化疗、光热治疗以及免疫治疗等。核酸纳米颗粒具有结构可控、功能多样(包括小干扰RNA,短发夹结构RNA,免疫调节功能的DNA/RNA)等特点,因此被认为是联合递送抗肿瘤药物的理想平台。肿瘤的联合治疗模式在临床早有实践和应用,基于此,核酸治疗联合其余抗肿瘤制剂相较于单独核酸治疗可提高抑制肿瘤生长能力。然而,现有的构建核酸纳米医学的相关技术还只是依赖于化学偶联和电荷吸附。这些核酸递送的手段存在药物装载效率低、生物稳定性差等特点,所以限制了核酸医学的临床转化应用。因此,本课题旨在设计多功能核酸纳米平台,用以实现核酸及其他抗肿瘤制剂的联合递送,达到最佳的抗肿瘤治疗效果。我们首先设计了一种大孔径有机硅包裹金纳米棒的纳米平台,用以联合针对三阴乳腺癌的基因治疗和光热治疗。最终制备所得的纳米颗粒具有均一的尺寸(175 nm),较高的比表面积(631 m2g-1),大孔径以及高效的光热转换能力和良好的生物相容性。相比于商业化的转染试剂,大孔径的结构使得纳米颗粒拥有更高的核酸装载效率。具有PLK1敲减功能的siRNA被成功递送至三阴乳腺癌细胞中,诱导肿瘤细胞产生凋亡。同时联合金纳米棒介导的肿瘤光热治疗,显著抑制了小鼠三阴乳腺癌模型的肿瘤生长,为三阴乳腺癌的治疗提供了有效手段。此外,我们利用滚环转录的方式在两亲性的自组装DNA-聚乳酸(PLA)米颗粒原位生长短发夹RNA(shRNA),制备出核-壳结构的PLA@poly-shRNA微米颗粒,可以将大剂量小分子化疗药物(阿霉素)和可敲减多药耐药基因(MDR1)的shRNA同时递送入耐药乳腺癌细胞内。具体制备步骤如下:首先连接DNA和PLA,在水溶液中自组装为两亲纳米颗粒;将长单链DNA和上述纳米颗粒表面DNA互补结合,在T7核酸酶的作用下转录为有功能的多聚shRNA;最后我们利用一段带正电的多肽对上一步骤所得的产物进行压缩。压缩得到的产物可以有效递送到耐药乳腺癌细胞中,在小鼠肿瘤部位聚集,诱导MDR1基因表达沉默,促进肿瘤细胞凋亡从而增强药物的抗肿瘤能力。基于上述研究结果,我们使用原位滚环转录的技术继续开发了一种新型核酸纳米疫苗用于共同递送肿瘤特异性新抗原及佐剂。这种纳米疫苗的制备方法如下:1)将DNA引物和PEG-PLA聚合物偶联形成两亲分子,并在水溶液中自组装成纳米颗粒,2)利用CpG核酸模板在上述纳米颗粒表面进行原位滚环复制反应,最终得到微米尺寸的核-壳颗粒,3)利用疏水的内核装载小分子佐剂及抗原多肽,并通过阳离子多肽对微米颗粒进行压缩得到纳米疫苗。最终设计所得的产物纳米疫苗可以联合刺激抗原递呈细胞增强抗原递呈效果。此外,这种新型纳米疫苗也可以有效抑制小鼠体内抗原特异性肿瘤的生长。我们通过设计了一系列以核酸纳米材料为基础的联合递送平台,通过结合肿瘤基因治疗及光热、化疗或免疫治疗等,有效将核酸和药物递送到目标组织,实现更好的抗肿瘤作用。