研究背景女性盆腔脏器脱垂(Pelvic Organ Prolapse,POP)是一种常见病,终生的手术风险是10%-20%。众所周知,脱垂手术后有很高的复发率和再手术率。POP的病因可能也是术后复发的危险因素,文献报道分娩次数、经阴分娩、年龄、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)、肛提肌断裂、POP定量评价系统(Pelvic Organ Prolapse Quantification,POP-Q)分期和家族史是POP的重要危险因素。目前尚无研究定量地评估各危险因素和POP术后复发的相关性,预测POP术后复发的定量模型对明确每种危险因素的权重、指导手术方式的选择、提供及时有效的预防措施至关重要,有利于个体化地估测POP术后的复发概率,因此具有较高的临床应用价值。Nomogram预测模型具有直观和通俗易懂的特点,早在10年前就已经被用于肿瘤和心血管疾病领域,但是在妇科泌尿领域尚未使用,将Nomogram预测模型应用于POP术后预测复发,有望促进POP个体化治疗的发展。研究目的1.探究影响POP术后复发的临床危险因素;2.建立和验证一个有效的POP术后预测复发的Nomogram模型。研究方法1.确定研究对象:回顾性研究2015年1月至2017年12月在山东大学齐鲁医院妇科行POP手术的患者,纳入标准为初次接受POP手术并且随访时间至少一年,排除处于泌尿生殖系统或全身感染活动期、身患影响膀胱和肠道功能的系统性疾病、严重的内科合并症、与POP无关的大小便失禁、既往接受过化疗或盆腔放疗或其他影响研究进展的内科疾病或心理疾病的患者。2.收集POP术后复发的相关因素:纳入因素包括患者年龄、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)、慢性便秘情况、慢性咳嗽情况、吸烟史、子宫切除史、术前POP-Q分期中的关键点(Ba点、C点、Bp点)位置、绝经年龄、经阴分娩次数等基本信息、本次手术类型和术后三个月盆底功能障碍问卷简版-20(Pelvic Floor Distress Inventory short form 20,PFDI-20)等。3.制定POP术后随访方案:所有患者术后三个月于我院妇科门诊复查进行PFDI-20问卷调查,术后一年于我院妇科门诊复查时详细询问患者术后恢复情况、有无因脱垂再行保守治疗或手术治疗,进行妇科查体评估POP-Q分期[1],指导患者填写PFDI-20问卷[2]。4.统一 POP术后复发的评价标准:本研究根据国际盆底疾病工作学组(Network of Pelvic Floor Diseases,NPFD)的研究结果定义POP复发,患者在接受POP术后一年内出现下列任何一种情况界定为POP复发:①POP-Q分期指示点(Ba点,C点,或Bp点)超过处女膜缘;②出现影响患者生活的阴道膨出症状(PFDI-20问题3回答为“轻微影响”,“中度影响”或“严重影响”);③因脱垂再次接受治疗(子宫托等保守治疗或手术治疗)[3]。5.筛选有意义的影响因素建立模型并进行验证:采用单因素和多因素分析筛选影响POP术后复发的具有统计学意义的因素,向后逐步法建立多种不同变量组合的预测模型,结合 Akaike 信息准则(Akaike’s Information Criterion,AIC)[4]和进入模型的变量数量,从中选取最优组合以建立预测POP术后复发的Nomogram模型[5]。通过内部数据集验证模型的辨别能力、校准能力和临床实用性,选取2018年1月到6月同一研究机构的POP患者作为外部数据集以验证模型的辨别能力和校准能力。辨别能力、校准能力和临床实用性分别通过受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic,ROC)[6]、校准曲线[7]和决策分析曲线(Decision Curve Analysis,DCA)[8]进行分析。6.统计分析方法:首先进行单因素分析,在建模之前对分类变量进行分组,用卡方检验或Fisher确切概率法进行分析;采用t检验和Mann-Whitney U检验对非正态分布的连续变量进行比较,从而筛选出有统计学意义的影响因素。多因素分析采用Logistic回归分析,进一步综合分析各影响因素。向后逐步法建立多种不同变量组合的预测模型,结合AIC和进入模型的变量数量,从中选取最优组合以建立预测盆腔脏器脱垂术后复发的Nomogram模型。通过ROC曲线、校准曲线和DCA曲线分别验证Nomogram模型的鉴别能力、校准能力和临床实用性[9]。外部验证队列中根据建立的Nomogram模型计算出每个患者的总分,对应相应的POP复发概率,然后结合每个患者的预测复发概率与实际复发概率进行Logistic回归分析,从而做出ROC曲线和校准曲线以分析模型的鉴别能力和校准能力。P<0.05认为差异有统计学意义。(附录5、附录6)研究结果1.患者临床特点与POP术后复发之间关系的单因素分析1.1基本信息:在建模组中,研究期间共有378例POP患者接受手术治疗,根据纳入和排除标准筛选后有282例患者纳入本研究,所有患者术后门诊随访至少一年,其中71例患者术后一年内复发(附录3)。未复发和复发患者中分别有17.5%和39.4%患者有慢性便秘史、5.2%和18.3%患者有子宫切除史,差异有统计学意义(P<0.01);而患者年龄、BMI、慢性咳嗽、绝经年龄、经阴道分娩次数、术前POP-Q分期中Ba点、C点和Bp点位置与POP术后复发无明显相关性(P>0.05)(详见表 1)。2018年1月到6月,采用相同的纳入标准、排除标准和随访标准纳入61例患者进入外部验证组(附录3),其中19例患者术后一年内复发。患者年龄、BMI、慢性便秘史、子宫切除史、绝经年龄、经阴道分娩次数、术前POP-Q分期中Ba点、C点和Bp点位置与POP术后复发无明显相关性(P>0.05)(详见表1)。1.2手术方式:将纳入患者的手术方式分为三类:经阴道子宫切除加盆底重建术、腹腔镜下子宫切除加盆底悬吊术以及本次不涉及子宫切除的术式。建模组中,未复发和复发患者中分别有77.3%和57.7%行经阴道子宫切除加盆底重建术、3.3%和7.0%行腹腔镜下子宫切除加盆底悬吊术、19.4%和35.2%此次手术不涉及子宫切除,这三类手术方式对术后POP复发影响的差异具有统计学意义(P<0.01)。外部验证组中,这三类手术方式对预后的影响无明显差异(P=0.35)。(详见表1)1.3 PFDI-20问卷:PFDI-20问卷分为三部分:盆腔脏器脱垂障碍问卷-6(Pelvic organ prolapse distress inventory 6,POPDI-6)、结直肠-肛门功能障碍问卷-8(Colorectal-anal distress inventory 8,CRADI-8)和泌尿系功能障碍问卷-6(Urinary distress inventory 6,UDI-6),分别反映中盆腔、后盆腔、前盆腔功能障碍的症状。建模组中,未复发和复发患者中PFDI-20评分的中位数分别为0(IQR:0.0,8.3)vs 33.3(IQR:27.1,62.5),其中 POPDI-6 评分的中位数分别为 0(IQR:0.0,0.0)vs 8.3(IQR:0.0,8.3)、CRADI-8 评分的中位数分别为 0(IQR:0.0,0.0)vs 6.3(IQR:0.0,25.0)、UDI-6 评分的中位数分别为 0(IQR:0.0,8.3)vs 16.7(IQR:8.3,29.2),未复发患者和复发患者术后三个月PFDI-20问卷评分的差异具有统计学意义(P<0.01)。(详见表1)外部验证组中,未复发和复发患者中PFDI-20评分的中位数分别为6.3(1(IQR:0.0,18.8)vs 40.6(IQR:22.9,61.5),其中 POPDI-6 评分的中位数分别为 0(IQR:0.0,0.0)vs 8.3(IQR:0.0,12.5)、CRADI-8 评分的中位数分别为 0(IQR:0.0,3.1)vs 6.3(IQR:0.0,12.5)、UDI-6 评分的中位数分别为 0(IQR:0.0,12.5)vs 25.0(IQR:0.0,37.5),未复发患者和复发患者术后三个月PFDI-20问卷评分的差异具有统计学意义(P<0.01)。(详见表1)2.患者临床特点与POP术后复发之间关系的多因素分析:建模组中,慢性便秘史可导致 POP 术后复发率升高(P=0.000,OR:3.062,95%CI:1.691-5.544);手术方式的选择对术后POP复发有重要的影响(P-0.003,OR:1.577,95%CI:1.170-2.127),经阴道子宫切除加盆底重建术的复发概率低于腹腔镜下子宫切除加盆底悬吊术以及本次手术不涉及子宫切除的术式;术后三个月PFDI-20问卷评分越高,POP复发的可能性越大(P=0.000,OR:1.121,95%CI:1.090-1.152)(表2)。结合向后逐步法、AIC和变量数量分析,结果显示慢性便秘史、术前POP-Q分期中C点位置、本次手术方式和术后三个月PFDI-20问卷评分这四种因素的组合AIC最小(AIC为156.055)并且变量较少(仅有4个)(详见附录5)。3.建立预测POP术后复发的模型:将慢性便秘史、术前POP-Q分期中C点位置、本次手术方式和术后三个月的PFDI-20问卷评分纳入预测POP术后复发的Nomogram模型中(图1)。4.验证预测POP术后复发模型的准确性:4.1内部验证:预测脱垂复发的ROC曲线下面积为0.939(95%CI:0.904-0.974),具有良好的鉴别能力(图2A);校准曲线显示Nomogram预测的预后与实际预后一致性较高(U指数为-0.007,Brier分数为0.075,P>0.05)(图3A);DCA曲线证明其具有一定的临床实用性(图4)。4.2 外部验证:ROC 曲线下面积为 0.920(95%CI:0.843-0.996)(图 2B),模型具有良好的鉴别能力;校准曲线仍显示较高的一致性(U指数为-0.025,Brier分数为0.097,P>0.05)(图3B)。研究结论1.建模组中慢性便秘、初次POP手术方式和术后三个月PFDI-20问卷评分在单因素和多因素分析中均显示与POP术后复发密切相关;2.Nomogram预测模型将各因素量化定量地判断术后复发概率,慢性便秘、术前C点位置越低、PFDI-20问卷评分越高的患者术后脱垂复发的可能性越大,经阴道子宫切除加盆底重建术的预后要优于腹腔镜下子宫切除加盆底悬吊术以及其他不涉及子宫切除的术式;3.Nomogram模型具有良好的鉴别能力、校准能力及临床应用价值,能客观、准确地评估POP术后复发的风险,但尚需多中心研究确定该模型是否可以广泛应用于脱垂患者群体。