心脑血管疾病是人类常见的多发病,其发病率逐年上升,严重威胁着人类的健康和安全。心绞痛是一种常见的心脑血管疾病,是发生率最高的冠心病的一种,其治疗药物的缓释制剂研究受到了诸多的关注。盐酸曲美他嗪属于其他类抗心绞痛心血管药物,是第一个作用于心肌细胞代谢、通过使心脏能量代谢合理化发挥直接细胞保护作用而广泛应用于抗心绞痛的药物,对其制剂的研究与开发具有较好的市场前景与应用价值。本课题以盐酸曲美他嗪为模型药物,制备盐酸曲美他嗪缓释片,并将其转化工业生产。研究内容包括体外分析方法的建立、制备及质量评价、体外释药性与稳定性研究、比格犬体内药物动力学研究等几个方面。1、体外分析方法的建立建立了紫外分光光度法用于盐酸曲美他嗪缓释片释放度测定和制剂中间体含量测定,建立了高效液相色谱法用于制剂成品的含量测定和有关物质测定。从专属性、线性与范围、精密度、准确度等方面对紫外分光光度法进行了方法学考察,从专属性、检测限与定量限、线性与范围、精密度、准确度、耐用性等方面对高效液相色谱法进行了方法学考察,并确定了释放度、含量和有关物质的测定方法及相应的质量要求。结果显示,紫外分光光度法用于盐酸曲美他嗪缓释片释放度测定和中间体含量测定,专属性强,辅料几乎无干扰,在O.1M HCI、pH4.5 PBS、pH6.8 PBS和水等四种介质中的适宜浓度范围内均具有良好的线性,对照品溶液和供试品溶液的精密度良好,测定方法的准确度高,回收率符合测定要求。高效液相色谱法用于盐酸曲美他嗪缓释片的含量测定和有关物质测定,专属性强,系统适用性好,耐用性好,各杂质和盐酸曲美他嗪的线性与范围结果良好,对照品溶液和供试品溶液的精密度良好,测定方法准确度高,回收率符合测定要求。质量标准中规定释放度测定以水为释放介质,要求1、2、8h的累积释放量应分别为标示量的20～40%、40～60%和80%以上;本品含盐酸曲美他嗪应为标示量的95%～105%;杂质1、杂质4分别不得过0.2%,杂质2不得过0.5%,杂质3不得过1.0%,未知单一杂质不得过0.2%,总杂质不得过1.0%,均应符合规定。分析方法验证结果表明,所建立的分析方法适合于相应检测要求;确定的释放度、含量和有关物质测定方法及质量要求,科学合理,可以很好的用于盐酸曲美他嗪缓释片的质量评价。2、制备及质量评价以自制品与上市原研品的溶出曲线相似因子f2为评价指标,从HPMC种类、HPMC用量、阻滞剂种类、阻滞剂用量、填充剂种类、填充剂用量、粘合剂、润滑剂等方面进行了处方单因素考察,从中选取HPMC用量、阻滞剂用量和填充剂用量作为正交设计的三个因素进行处方优化,转化生产过程中进行处方调整,最终得到了适于工业生产的制剂处方。性状为粉色薄膜衣片;片重差异符合±7.5%的差异限度;在四种介质中,自制品与上市原研品均具有相似的体外溶出行为(f2>50),自制品在四种介质中也具有相似的体外溶出曲线,自制品的批内和批间释放度均一性均良好;制备的三批盐酸曲美他嗪缓释片的含量分别是98.55%、100.26%、99.90%;均未检测到杂质1、杂质2和杂质4,杂质3的含量分别为0.010%、0.021%、0.011%,最大单一杂质的含量分别为0.007%、0.008%、0.007%,总杂质含量分别为0.017%、0.029%、0.018%。各检测结果均符合质量要求。3、体外释药性与稳定性研究对盐酸曲美他嗪缓释片在四种介质中的释放度进行零级模型、一级模型、Higuchi模型及Ritger-Peppas模型的拟合以研究其释药规律和释药机制。通过高温(60℃)、强光照射(45001x)、高湿(RH75%和RH92.5%)条件对制剂进行影响因素试验,通过加速试验(温度40℃,RH75%)和长期试验(温度25℃,RH60%)进行拟市售包装制剂的稳定性研究。结果显示盐酸曲美他嗪缓释片体外释药规律符合一级模型、Higuchi模型或Ritger-Peppas模型,释药机制为扩散与骨架溶蚀的协同作用,但以扩散为主要释药方式。影响因素试验结果显示,盐酸曲美他嗪缓释片对温度、湿度、光照均较敏感,应特别注意本品包装材料的密封防潮性能,并置于避光、阴凉干燥处保存。本品加速试验和长期试验的稳定性良好。4、比格犬体内药物动力学研究以上市原研品作为参比制剂,将自制品作为受试制剂,采用双周期两制剂交叉试验设计进行比格犬体内的药物动力学研究。研究结果显示,与参比制剂相比,受试制剂Cmax有所降低,tmax有所延长,MRT0～t有所延长,但经统计学分析,均无明显差异(p>0.05);相对生物利用度平均值以AUC0～t计算为102.52%,以AUC0～∞计算为109.27%;AUC0～t、Cmax符合群体生物等效性要求,tmax统计上无显著差异(p>0.05)。结果均表明,受试制剂与参比制剂生物等效。结论:本课题建立了科学的分析方法用于盐酸曲美他嗪缓释片的质量研究,测定方法可行,质量要求制定科学合理;成功制备出质量合格的盐酸曲美他嗪缓释片,并已转化工业生产,达到了课题设计目的;体外释药规律符合理论猜测;影响因素试验为制剂生产、包装、贮存提供参考,加速试验和长期试验为制剂有效期的制定提供依据;自制制剂与上市原研品生物等效。本课题研究可以为其他仿制药的研发提供借鉴,应用性高,市场前景好,具有较深的理论意义和较大的研究价值。