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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的典型病理标志是细胞外的淀粉样斑块-老年斑（Senile Plaques,SP）沉积和细胞内的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFTs）,此外还包括神经突触营养不良、星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化以及成熟神经元缺失等。其主要的临床表现为相应的记忆、语言、视觉空间、执行功能等障碍。目前针对AD的治疗多是姑息性的,治标不治本。如今免疫疗法已成为最有前途的方法,然而,尽管研究人员已经证明了一些单克隆抗体是有效的,但由于临床试验期间出现了十分严重的不良反应,如血管源性水肿和微出血,因此中止了相应抗体的开发。临床前研究转为临床试验时经常失败表明动物模型在药物开发中具有重要作用。如今,越来越多种类的转基因小鼠模型在AD的研究中做出贡献,其中APP/PS1/Tau三转基因小鼠（Triple transgenic mice,3x Tg）是最常用的AD转基因模型之一。3x Tg-AD小鼠同时表达3种罕见的家族突变基因:人PS1M146V、人APPswe和人Tau P301L,其在评估共同进化的淀粉样蛋白和Tau病理学方面具有重要的参考价值。本实验主要探究2-15月龄雄性3x Tg-AD小鼠脑组织AD主要相关病理形态学变化,为使用该小鼠模型进行的后续药物、机理、行为、性别等实验提供重要信息。方法:3x Tg-AD三转基因小鼠按2、4、6、8、10、12、15月龄分为7组,每组各3只,作为实验组;C5B7L/6J小鼠（Wild Type,WT）按2、4、6、8、10、12、15月龄分为7组,每组各3只,作为对照组。用免疫组化（Immunohistochemistry,IHC）法方法检测各个小鼠脑组织海马CA1区及感觉皮层中与AD密切相关病理的年龄相关性变化,包括:Aβ、磷酸化Tau、人Tau P301L突变体的转基因产物、星形胶质细胞、神经元标记物、突触可塑性标记物。结果:与WT小鼠相比,3x Tg-AD小鼠Aβ细胞（6E10）、Tau（HT7）、p-Tau（AT8,Ser202/Thr205）、星形胶质细胞（GFAP）、突触可塑性标记物发动蛋白（Dynamin-1）免疫染色程度显著增强,P<0.0005;神经元核（NEUN）免疫染色程度显著减弱,P<0.0001。2-15月龄雄性3x Tg-AD小鼠海马CA1区及感觉皮层均未出现明显老年斑沉积,海马CA1区Aβ细胞（6E10）自8月龄开始染色程度逐渐增强,感觉皮层区染色程度保持不变,P<0.05;海马CA1区Tau（HT7）2至6月龄染色程度较弱,6月龄至15月龄染色程度保持稳定,感觉皮层区2至4月龄染色程度升高,4至15月龄染色程度保持稳定,P<0.05;海马CA1区p-Tau（AT8,Ser202/Thr205）在6月龄时磷酸化程度开始升高,感觉皮层区在12月龄时磷酸化程度开始升高,P<0.05;海马CA1区及感觉皮层区星形胶质细胞（GFAP）2月龄至15月龄反应性逐渐增强;海马CA1区成熟神经元标记物（NEUN）数量2月至6月龄逐渐减少,6月龄至15月龄稳定,CA3区NEUN数量2月龄至15月龄逐渐减少,P<0.05;海马CA1区及感觉皮层区发动蛋白（Dynamin-1）2至10月龄染色程度逐渐增强,10至15月龄染色程度基本稳定,P<0.05。结论:在2月龄时,3x Tg-AD小鼠CA1区、感觉皮层已出现AD相关主要的病理改变。Aβ、Tau蛋白的病理变化要早于其他病理的变化,但在2-15月龄未见老年斑。除星形胶质细胞外其余的病理变化发生改变主要在6、8、10月龄,星形胶质细胞病理变化从2月龄开始持续进展。Aβ与Tau的病理变化时间在CA1区早于感觉皮层区,星形胶质细胞、突触丧失的病理变化时间在CA1区与感觉皮层区相同,神经元缺失的病理变化时间在CA1区与CA3区相同。感觉皮层的病理变化程度均要弱于CA1区。