【摘 要】
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肝脏是哺乳动物最为重要的代谢器官,当其发生急性损伤并超过其代偿能力时,会导致动物出现黄疸、肝实质血肿、凝血障碍、肝性脑病,重者甚至会引起死亡。干细胞（Stem Cells,SCs）具有自我更新特性和多向分化潜能,在治疗疾病方面具有巨大的潜力。脂肪间充质干细胞（Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells,ADSCs）主要来源于中胚层,同样具有干细胞的特性,可由成体脂
【基金项目】
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国家863项目资助（No:SS2014AA021605）；
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肝脏是哺乳动物最为重要的代谢器官,当其发生急性损伤并超过其代偿能力时,会导致动物出现黄疸、肝实质血肿、凝血障碍、肝性脑病,重者甚至会引起死亡。干细胞（Stem Cells,SCs）具有自我更新特性和多向分化潜能,在治疗疾病方面具有巨大的潜力。脂肪间充质干细胞（Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells,ADSCs）主要来源于中胚层,同样具有干细胞的特性,可由成体脂肪组织分离获得,且来源丰富、增殖速度快、免疫原性低、分泌能力强,被认为是移植治疗疾病的理想种子细胞。但ADSCs在体外扩增过程中易出现衰老现象,且移植后在损伤器官的微环境中,易受氧化应激损伤,从而降低移植治疗效果。而褪黑素（Melatonin,Mel）作为一种吲哚胺类激素,可以通过清除氧化自由基、调节细胞生物节律基因,提高细胞膜稳定性,使其不易受氧化应激损伤,并延缓细胞衰老,进而提高移植治疗的效果。本试验使用四氯化碳（Tetrachloromethane,CCl4）建立犬急性肝损伤模型,并利用由成犬皮下脂肪所分离获得的cADSCs对模型犬进行静脉移植治疗,探究cADSCs移植治疗的可行性及效果。本试验使用一只1岁雌性斗牛犬用于分离cADSCs,同时对其中一半细胞进行Mel处理;8只1岁雌性杂种犬用于建立急性肝损伤模型并进行cADSCs移植治疗。移植5 d后,取血清及肝脏样品进行检测,得到以下结果:（1）腹腔注射CCl4后,模型犬体重出现了较为明显的下降,血清中转氨酶含量显著升高,白蛋白有所降低,5 d后缓慢恢复。肝脏经肉眼观察具有较为明显的损伤特征,表明成功建立了犬急性肝损伤模型。cADSCs及cADSCs-Mel移植组较模型组体重下降趋势较缓,血清中转氨酶含量下降显著,白蛋白含量有所回升,肝脏表面基本恢复平整,表明cADSCs起到了一定的治疗作用;（2）经PKH26标记的cADSCs移植到肝损伤模型中,通过肝脏冰冻切片观察,发现使用Mel处理移植组后肝脏可观察到更多PKH26标记阳性细胞,表明cADSCs可以定植到肝脏中,且Mel处理后能够提高cADSCs在体内存活时间;（3）HE染色结果显示:cADSCs及cADSCs-Mel移植组肝脏结构损伤程度较未移植的模型组明显降低,cADSCs-Mel移植组恢复情况好于cADSCs组;（4）PAS染色结果显示:移植cADSCs后,肝脏中糖原含量较造模组升高,提示肝功能有所恢复,cADSCs-Mel组恢复效果更为明显。（5）Nrf2及p-IRE1免疫荧光染色结果显示:移植cADSCs后,能够上调与解毒及抗氧化有关的Nrf2蛋白表达,并下调内质网应激相关蛋白p-IRE1的表达,当细胞经Mel处理后,这种调节效果更为明显。（6）通过检测Nrf2及Ire1的m RNA水平,结果发现移植cADSCs后能够挽救由CCl4所造成的Nrf2表达下降,并抑制Ire1的表达,趋势与免疫荧光染色结果相同。本实验明确了cADSCs直接通过静脉移植能够对由CCl4诱导的犬急性肝损伤起到一定的治疗效果,并发现当cADSCs经Mel处理后,对于肝脏的修复作用更为明显,为间充质干细胞治疗宠物肝损伤提供了一定的临床依据。
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