【摘 要】
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研究背景:PD-1抑制剂免疫治疗不同于传统细胞毒类药物直接杀伤肿瘤组织,而是通过克服肿瘤及其微环境引起的免疫抑制,激活免疫系统杀伤肿瘤细胞,是目前较为热门的抗肿瘤治疗手段,在非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC）患者的治疗中有着广阔的应用前景。然而对于接受了程序性死亡受体1（Programmed Cell Death-1-receptor,PD-1）抑制剂
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研究背景:PD-1抑制剂免疫治疗不同于传统细胞毒类药物直接杀伤肿瘤组织,而是通过克服肿瘤及其微环境引起的免疫抑制,激活免疫系统杀伤肿瘤细胞,是目前较为热门的抗肿瘤治疗手段,在非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC）患者的治疗中有着广阔的应用前景。然而对于接受了程序性死亡受体1（Programmed Cell Death-1-receptor,PD-1）抑制剂免疫治疗后出现病情进展的患者,继续坚持使用PD-1抑制剂能否实现临床获益,或者哪一部分的患者适合继续PD-1抑制剂跨线治疗,目前学术界尚无权威性的观点。随着PD-1抑制剂在国内的使用越来越频繁,相关的临床研究亟待开展。目的:研究免疫治疗后进展患者对于PD-1抑制剂跨线治疗的预后情况,以及分析影响这部分人群免疫疗效的因素。方法:本研究将接受PD-1抑制剂免疫治疗出现病情进展,而在进展后仍使用PD-1抑制剂维持的治疗方案称作PD-1抑制剂的“跨线治疗”。研究收集2019年1月至2020年9月,60例使用PD-1抑制剂治疗（包括单用PD-1抑制剂,以及PD-1抑制剂联合其他抗肿瘤药物）后出现病情进展（Progressive Disease,PD）的NSCLC患者,在PD后调整抗肿瘤方案,按是否继续使用PD-1抑制剂免疫治疗,分为跨线组（继续PD-1抑制剂维持）和非跨线组（放弃PD-1抑制剂）。搜集临床资料,比较2组患者进展后跨线或非跨线6个月内的肿瘤控制情况,并进一步分析跨线组患者的临床特征,探究影响跨线治疗疗效的因素。结果:1.43例患者分至跨线组,17例患者分至非跨线组。2.调整抗肿瘤方案后,跨线组患者6个月的疾病控制率为48.84%,6个月的总体生存率为93.02%,非跨线组相对应的疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）和总体生存率（Overall Survival,OS）分别为41.18%和88.24%。3.跨线组患者中21人在6个月内病情稳定（Stable Disease,SD）,另外22人出现PD,按6个月的疾病控制情况将他们分为A（跨线后6个月病情SD,n=21）、B（跨线后6个月内出现PD,n=22）两个亚组,发现A组患者与B组患者在肿瘤患者体能状态评分（Zubrod Performance Status,ZPS）、跨线前接受PD-1抑制剂治疗的中位无进展生存期（Progression Free Survival,PFS）上存在显著差异（P=0.020和P=0.004）。4.跨线组43例患者中32人检测调节T细胞（Regulatory T Cells,Tregs）比例水平,按6个月的疾病控制情况将他们分为a组（6个月内病情评估SD,n=16）和b组（6个月内出现PD,n=16）两个亚组。分析发现a、b各组内患者的跨线2越后后Tregs比例均出现明显下降（P=0.004和P=0.038）,而两组间的Tregs比例水平差异则不显著（P>0.05）。5.跨线与非跨线共60例患者中,表皮生长因子（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）阳性的患者共9例,其中5例跨线患者在6个月内均出现了PD,中位PFS为3.0个月。6.采用二元Logistics回归分析发现跨线前PFS可以预测6个月出现PD,绘制ROC曲线下面积为0.756,灵敏度为54.5%,特异度为87.5%。结论:1.本研究中既往接受免疫治疗的NSCLC患者如出现PD,继续接受PD-1抑制剂维持治疗,可以获得相较于完全放弃PD-1抑制剂的患者更好的疾病控制率,但没有显著的统计学上的差别。2.既往对PD-1抑制剂反应好（跨线前免疫治疗的PFS≥5.5个月）的患者更可能从PD-1抑制剂的跨线治疗中获益。3.本研究认为ZPS评分和跨线治疗的疗效存在一定相关性。4.本研究认为Tregs水平检测无法预测PD-1抑制剂跨线治疗疗效。5.本研究中参与了PD-1抑制剂跨线治疗的EGFR阳性患者在观察期内均出现了PD,认为EGFR突变阳性的NSCLC患者对于PD-1抑制剂免疫治疗的反应欠佳。
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