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背景和目的:肺癌是世界范围内发病率第二和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型。NSCLC常伴靶向基因突变,随着分子生物学的发展和基因检测技术水平的提高,越来越多的肺癌相关驱动基因被发现,靶向药物也在不断推陈出新。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）由第一代发展到了第三代,逐渐代替含铂化疗成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案,显著改善了肺癌患者的生存。近年来,随着二代测序检测技术（Next generation sequencing technology,NGS）的不断进步和发展,晚期NSCLC治疗正式开启了以生物标记物为指导的精准治疗时代。驱动基因阳性晚期NSCLC获益人群在不断扩大,伴随少见驱动基因阳性的晚期NSCLC患者也能从靶向治疗中获益,但对于罕见驱动基因阳性患者的治疗选择仍值得探究。国内外多项随机对照研究探讨比较了三代EGFR-TKIs的疗效与安全性分析,那么真实世界医疗实践中的疗效是否一致?因此,本文分析了单中心真实世界中NGS指导下晚期NSCLC患者驱动基因分布状态,并回顾性分析了EGFR敏感突变患者应用TKI靶向治疗的疗效,以期为晚期NSCLC患者的临床治疗选择提供依据。方法:收集某医院2020年1月至2021年12月行NGS检测的晚期NSCLC患者197例,并统计可随访患者的一般临床资料如性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、病理类型、临床分期、脑转移情况、基因检测结果、治疗方案,观察用药后的疗效等,应用RECIST标准评估疗效,主要观察终点为客观缓解情况和生存情况,对生存情况应用无进展生存期进行比较。采用SPSS 25.0进行统计学分析,计数资料的比较采用χ~2检验,生存分析使用Kaplan-Meier并绘制出生存曲线,以P＜0.05表示有统计学差异。结果:1.本研究纳入的197例行基因检测的晚期NSCLC患者,驱动基因总阳性率为74.11%（146/197）,EGFR为主要驱动基因,突变频率为48.22%（95/197）,以常见的19del（21.83%,43/197）和21L858R突变（17.77%,35/197）为主,还有20ins和T790M突变各占2.54%（5/197）。其他突变基因突变率由高到低依次为KRAS突变（14.72%,29/197）、ALK和MET突变各（8.12%,16/197）、ERBB2（HER-2）突变/扩增（5.58%,11/197）、ROS1（4.57%,9/197）、BRAF突变（3.55%,7/197）、NTPK突变（3.05%,6/197）、RET突变（2.54%,5/197）。晚期NSCLC驱动基因突变状态与病理类型显著相关（P=0.002）。在入组的197例患者中,腺癌184例,非腺癌13例（鳞癌12例、肉瘤样癌1例）,驱动基因阳性率为:腺癌76.63（141/184）、非腺癌38.46（5/13）;而与性别及年龄无显著差异（P＞0.05）。本研究检测到共突变与互斥突变事件,且全部发生在肺腺癌中:EGFR-EGFR共突变、EGFR-TP53共突变、KRAS-TP53共突变及ALK-TP53共突变分别为9例、41例、8例、1例。在EGFR突变的91例肺腺癌中,EGFR-TP53共突变最常见,发生率为45.05%（41/91）,EGFR-EGFR共突变则占9.89%（9/91）。另外,还存在互斥突变:EGFR-KRAS 2例、ALK-KRAS1例。同时,不同驱动基因之间突变丰度有很大差异,同一驱动基因不同患者之间突变丰度也相差很大,突变丰度高的区域主要集中分布在EGFR、TP53。2.本研究共纳入66例存在EGFR基因19del或21L858R突变且对奥希替尼敏感的非鳞NSCLC患者,分为初治组（42例）和非初治组（24例）,两组的性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、临床分期、脑转移及骨转移情况均无统计学差异。两组的ORR分别为33.3%、16.7%,DCR分别为95.2%、95.8%,且无明显统计学差异（P=0.144、P=0.911）。至随访日期截止,两组的中位PFS为14.5个月（95%CI:4.409-24.591）vs 8.1个月（95%CI:6.714-9.486）,两组间m PFS未见明显统计学差异（χ~2=3.624,P=0.057）结论:1.本真实世界研究中,肺癌9种驱动基因EGFR、KRAS、MET、ALK、ERBB2（HER-2）、ROS1、BRAF、NTRK及RET,基因突变阳性率由高到低分别为48.22%、14.72%、8.12%、8.12%、5.58%、4.57%、3.55%、3.05%、2.54%。EGFR突变率最高,其次KRAS、MET、ALK突变率也较高,与既往研究报道相符。2.晚期NSCLC驱动基因突变状态与病理分型有关,主要发生在肺腺癌中,而与性别、年龄无关。3.所有驱动基因变异不只单独出现,存在共突变与互斥突变事件,且全部发生在肺腺癌中。EGFR-TP53共突变最常见,其次为EGFR-EGFR。此外,还存在EGFR-KRAS、ALK-KRAS互斥突变。4.应用奥希替尼一线治疗较治疗后（靶向、化疗、放疗）患者的中位PFS延长,提示真实临床工作中凡EGFR敏感突变患者应尽早应用奥希替尼争取最大疗效,需扩大样本量进一步证实。