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目的：观察肾移植术后首剂治疗剂量环孢素A(cyclosporin A,CsA)、他克莫司(tacrolimus,FK506)和雷帕霉素(rapamycin,Rapa)对独肾模型大鼠血清蛋白、胆红素、血脂、肝酶和胆汁酸等肝功能指标及肝脏组织病理、超微结构的影响。为肾移植术后肝功能异常患者在免疫抑制剂治疗方案的选择上提供参考依据。 方法：将肾移植术后CsA、FK506和Rapa的首剂治疗剂量按公式换算为大鼠的用药剂量。40只SD大鼠随机分为正常组、对照组、CsA组(25mg·kg-1·d-1)、FK506组(0.8mg·kg-1·d-1)及Rapa组(0.2mg·kg-1·d-1),每组8只,除正常组外其他各组大鼠均行左肾摘除术。实验前称取体重,实验过程中称重2次/周,据此调整药物剂量。持续给药8周后,乙醚麻醉下抽取血液,检测血清蛋白、胆红素、血脂、肝酶和凝血因子等肝功能指标,并观察各组大鼠肝脏组织的病理改变(HE染色)及超微结构(透射电镜)。 结果： 1、实验8周后,正常组和对照组大鼠所有肝脏指标比较均无明显差异(P>0.05)。 2、实验8周后,CsA组大鼠体重及其增长值低于正常组、对照组、FK506组及Rapa组(P<0.05); 3、CsA组、FK506组总蛋白(total protein,TP)明显低于正常组、对照组及Rapa组(P<0.05)。CSA组血清白蛋白(albumin,Alb)均低于其他各组(P<0.05)。FK506组球蛋白(globulin,Glo)均低于其他各组(P<0.05)。 4、CsA组大鼠血清胆红素总量(total bilirubin,TBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin,IBIL)及直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)均明显高于其他各组(P<0.05)。 5、CsA组甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)较正常组及对照组增高,且差异有统计学差异(P<0.05);Rapa组TG高于正常组、对照组、CsA组及FK506组,且差异有统计学意义(P<0.05);Rapa组TC均高于其他各组,且与正常组、对照组及FK506组比较差异有统计学意义(P<0.05)。Rapa组高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)均高于其他各组,且差异有统计学意义(P<0.05);Rapa组低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)均高于其他各组,且差异有统计学意义(P<0.05);CsA组LDL较正常组、对照组及FK506组增高,且与正常组及对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。 6、CsA组ALT高于正常组、对照组、FK506组及Rapa组,但差异无统计学意义(P>0.05)。CsA组AST高于其他各组,且差异有统计学意义(P<0.05)。各组间ALP比较,差异无统计学意义(P>0.05)。CsA组总胆汁酸(total bile acid,TBA)明显高于其他各组(P<0.05)。 7、病理改变:正常组和对照组镜下可见肝小叶结构完整,肝血窦结构清晰,可见内皮细胞、Kupffer cell,可见正常窦周隙,内有星形细胞,肝细胞未见异常,核圆形居于中央,汇管区未见小胆管增生、淋巴细胞浸润。Fk506组及Rapa组:肝小叶结构完整,肝血窦结构清晰,肝细胞未见肿胀变性,核圆居中,汇管区未见小胆管增生、淋巴细胞浸润。CsA组较正常组和对照组有一定程度的病理学改变:肝小叶结构存在,肝细胞广泛空泡样变:肝细胞肿大呈球形,胞浆疏松呈网状、半透明甚至几乎完全透明,可见核固缩、核崩解。 8、超微结构改变:正常组和对照组大鼠肝细胞核规则、居中,胞质内线粒体、粗面内质网发达,结构正常,可见肝细胞间的毛细胆管。FK506组大鼠肝细胞核大而圆、居中,核仁明显,胞质内线粒体结构正常,粗面内质网丰富发达。Rapa组大鼠肝细胞之间连接紧密,可见毛细胆管,肝细胞核大而圆、居中,核仁明显,胞质内线粒体、内质网等细胞器丰富发达,结构正常。而CsA组大鼠肝细胞之间间隙增大,胞质内可见大量脂滴沉积,线粒体嵴疏松变,余无明显异常。 结论： 1、肾移植术后首剂治疗剂量CsA明显降低大鼠Alb,FK506则降低大鼠Glo水平,因而肾移植术后应用CsA患者应适当补充Alb,而应用FK506者则应补充Glo,或转换对血清蛋白无明显影响的Rapa。 2、肾移植术后首剂治疗剂量CsA显著升高大鼠血清胆红素,而FK506组大鼠胆红素水平较低,因而肾移植术后肝病患者,尤其合并胆红素升高者,适合采用以FK506为基础的免疫抑制方案。 3、肾移植术后首剂治疗剂量CsA、Rapa可明显升高大鼠血脂水平,因而肾移植术后高脂血症者宜采用以FK506为基础的免疫抑制方案。