四周有氧运动对多柔比星诱导骨骼肌损伤AMPK信号通路和凋亡相关蛋白表达的影响

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研究目的本研究通过多柔比星(DOX)给药建立小鼠骨骼肌损伤模型,观察DOX给药后小鼠骨骼肌形态和分子生物学方面的变化,并在DOX给药前进行四周游泳训练,探讨有氧运动对DOX给药诱导骨骼肌损伤的调控机制,为临床抗肿瘤药物DOX使用引起骨骼肌损伤的预防提供理论依据。研究方法选取12-16周龄C57BL/6雄性小鼠30只,分为安静生理盐水组(SED-NS,n=6)、安静多柔比星给药组(SED-DOX,n=8)、运动生理盐水组(EX-NS,n=8)和运动多柔比星给药组(EX-DOX,n=8),运动组小鼠进行四周游泳运动,安静组小鼠在SPF级屏障常规饲养四周,运动组小鼠在正式实验开始前进行运动预适应训练,在小鼠完成最后一次运动后予给药组小鼠腹腔注射DOX(20 mg·kg-1),同时相等体积生理盐水分别注射在对照组小鼠体内,24h后取材,利用小鼠抓力测试仪测试DOX给药前后所有小鼠抓力,分析DOX给药前后小鼠抓力变化情况,运用WGA染色检测小鼠腓肠肌细胞大小,TUNEL染色检测小鼠腓肠肌阳性细胞核百分比,运用Western blot检测小鼠腓肠肌相关蛋白表达变化情况。研究结果(1)DOX给药前后(24h)小鼠体重、抓力及腓肠肌质量与胫骨长度比值变化:DOX给药后小鼠体重监测结果显示,SED-DOX组小鼠后测体重与前测体重相比显著下降(P<0.01),EX-DOX组小鼠后测体重与前测体重相比显著下降(P<0.05),并且EX-DOX小鼠体重与EX-NS组相比显著降低(P<0.01);DOX给药前后小鼠抓力测试结果显示,SED-DOX组小鼠抓力前测与后测相比显著下降(P<0.05),各组小鼠抓力组间比较未见统计学差异(P>0.05);DOX给药后各组小鼠GAS/TL比值未见统计学差异(P>0.05)。(2)WGA染色检测小鼠腓肠肌细胞大小:与SED-NS组相比,SED-DOX组小鼠腓肠肌细胞横截面积显著缩小(P<0.01);与SED-NS组相比,SED-DOX组小鼠腓肠肌细胞平均直径显著缩短(P<0.01);TUNEL染色检测小鼠腓肠肌凋亡细胞核百分比:DOX给药后,SED-DOX组和EX-DOX组阳性细胞核百分比与显著增多。(3)四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌AMPK信号通路的影响:四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌AMPKα磷酸化水平的影响,与SED-NS组相比,SED-DOX组AMPKα磷酸化水平显著下降(P<0.05),EX-NS组AMPKα磷酸化水平显著上升(P<0.01),与EX-NS组相比,EX-DOX组AMPKα磷酸化水平显著下降(P<0.05),与SED-DOX组相比,EX-DOX组AMPKα磷酸化水平显著上升(P<0.01);四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌SIRT1蛋白表达水平的影响,与SED-NS组相比,EX-NS组SIRT1蛋白表达显著升高(P<0.05),与SED-DOX组相比,EX-DOX组SIRT1蛋白表达显著升高(P<0.05);四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌PGC-1α蛋白表达的影响,与SED-NS组相比,SED-DOX组PGC-1α蛋白表达显著下降(P<0.05),EX-NS组PGC-1α蛋白表达显著升高(P<0.05),与SED-DOX组相比,EX-DOX组PGC-1α蛋白表达显著升高(P<0.01)。(4)四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌凋亡相关蛋白表达的影响:四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌Bax蛋白表达的影响,与SED-NS组相比,EX-NS组Bax蛋白表达显著下降(P<0.05),与EX-NS组相比,EX-DOX组Bax蛋白表达显著升高(P<0.001);四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌Bcl-2蛋白表达的影响,与SED-DOX组相比,EX-DOX组Bcl-2蛋白表达显著升高(P<0.01);四周有氧运动对DOX给药后小鼠腓肠肌Bax/Bcl-2比值的影响,与SED-NS组相比,EX-NS组Bax/Bcl-2比值显著下降(P<0.01),与SED-DOX组相比,EX-DOX组Bax/Bcl-2比值显著下降(P<0.05)。研究结论(1)DOX给药可引起小鼠体重、抓力明显下降,促使小鼠骨骼肌细胞产生萎缩,增加阳性细胞核百分比,诱导小鼠骨骼肌损伤。(2)四周有氧运动可能通过激活AMPK信号通路,改善DOX给药引起的骨骼肌线粒体能量代谢失调,对DOX诱导的骨骼肌损伤产生一定程度的保护作用。(3)四周有氧运动可能通过促进Bcl-2蛋白表达和抑制Bax蛋白表达,改善DOX给药引起骨骼肌细胞促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白水平失衡状况。
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