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原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,在恶性肿瘤相关死亡率中位居第三位。由于肿瘤的侵袭、频繁的肝内播散和肝外转移导致肝癌的预后很差。目前肝癌侵袭和转移的分子机制仍然不太清楚,它的阐明是改善肝癌预后及治疗的基础。上皮细胞间质转化(Epithelial-Mesenchymal-Transition, EMT)在包括肝癌在内的多种癌症的发生和转移中起着重要的作用。EMT是上皮细胞失去极性和丧失细胞之间的粘附而转化为间质细胞表型的过程。肿瘤细胞周围的微环境可以启动和控制上皮细胞间质转化的过程。在癌症中上皮细胞问质转化的引发的主要原因之一是通过缺氧依赖或非缺氧依赖来方式激活缺氧诱导因子1(HIF-1)的信号通路。实体瘤微环境通常伴随着缺氧,缺氧可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移,缺氧程度一般跟肿瘤的恶性程度相关。HIF-1是组成型表达的HIF-1 β亚基和缺氧调节HIF-1 α亚基组成的异二聚体。绝大多数肝癌患者中HIF-1 α都是高表达的,HIF-1 α的高表达跟肝癌的侵袭和淋巴结转移相关。同源异型蛋白PROX1在多种组织和器官的发育中起着决定性的作用。PROX1基因敲除小鼠的肝脏、胰腺和淋巴组织明显异常。PROX1在胚胎期肝脏的发育中对于肝实质细胞的迁移是必须的,提示PROX1对于肝脏的早期形成有着重要的作用。PROX1在癌症发生中的作用被广泛报道,目前报道PROXl的蛋白表达水平与神经胶质瘤的恶性等级成正相关。PROX1蛋白水平的高表达同样与结肠癌差的临床结果相关。PROX1被认为对结肠癌的引发不起作用,但是在促进癌症从良性到高度的恶性表型的过程中起着重要性的作用。PROX1与肝癌之间的关系相当的模糊不清。我们首次报道了PROX1在肝癌转移中的作用。在本研究工作中,我们发现原发性肝癌组织中PROX1蛋白的高表达跟术后肝癌病人的生存率差和早期复发呈正相关。在体外实验中,knockdown PROX1抑制肝癌细胞的迁移和侵袭,体内裸鼠实验发现knockdown PROX1抑制肝癌的肺转移,然后在肝癌细胞上过表达PROX1则促进肝癌细胞的迁移和侵袭,裸鼠实验中PROX1促进肝癌的淋巴结转移。PROX1主要通过上调缺氧诱导因子1α (HIF-1α)的转录水平和招募组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)阻止HIF-1α的乙酰化来保护HIF-1α蛋白的稳定性来实现其促转移活性,它最终导致肝癌细胞发生上皮细胞间质转化(EMT)。我们进一步证实联合使用PROX1和HDAC1对于肝癌病人的术后生存和早期复发有更好的预测价值。结论：PROX1是促进肝癌转移的一个关键分子。