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进展期晚期肿瘤常常最终会对传统的化疗药物耐药。实体瘤占全部恶性肿瘤的大约90%、包括200多种类型。实体瘤的生长、进展、转移都依赖于血管不断地供养。血管内皮细胞相比肿瘤细胞更稳定,突变率非常低,这就使得其可以作为很好的肿瘤治疗靶点。血管靶向药物VTAs分为两大类,抗血管生成剂AI和血管阻断剂VDAs。CA4是1989年从南非的Combretum caffrum的树皮中分离出来的,通过作用于微管蛋白的β亚基秋水仙碱作用位点,抑制微管蛋白的聚合,导致细胞骨破坏,导致增殖的未成熟的内皮细胞形态改变,进而导致肿瘤血流的阻断。CA4P是其水溶性前体,在体内经非特定磷酸酯酶作用可迅速去磷酸化而生成具有生物活性的CA4。恩度,一种新的重组人内皮抑素,在氮末端添加了9个氨基酸,这使得其更稳定。恩度已经被证实可以抑制内皮细胞的增殖、迁移和血管形成。恩度有广谱的抗实体瘤活性。本项研究的目的是评估抗血管生成剂恩度联合血管阻断剂CA4P的抗肿瘤作用,这项研究是首次评估恩度联合CA4P的抗肿瘤作用,也是首次评估血管生成剂联合血管阻断剂的抗骨肉瘤作用。体外实验显示,恩度增强CA4P的抗肿瘤作用具有广泛性,其中在骨肉瘤MNNG/HOS中作用最强。流式细胞周期检测显示恩度单药对肿瘤细胞的周期并无明显的影响,CA4P单药可以导致肿瘤细胞G2/M期的阻滞,两者联合应用的阻滞作用更加显著。荧光定量PCR显示恩度和CA4P的联合应用引起促凋亡蛋白Bax的表达上调,激活Caspase3, Caspase8, Caspase9,下调抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达。体内实验显示恩度增强CA4P的抗肿瘤作用,恩度联合CA4P组肿瘤生长缓慢,micro-PET的代表肿瘤代谢的SUV值最低,中央血流灌注最差、肿瘤的横切面坏死率最高、微血管密度最低,同时裸鼠体重跟对照组并没有明显差异。体内外实验显示恩度联合CA4P有很好的抗肿瘤作用,并且没有明显的毒性,并不劣于传统的抗骨肉瘤的主要药物阿霉素ADM。但是CA4P不稳定,作用时间短,需要重复给药,活性也不及CA4,因此,如何进一步提高CA4P的疗效是目前研究的热点。本研究探索研发了CA4P的壳聚糖微囊制剂以及一系列的顺式或反式二苯乙烯类衍生物,对其活性进行了体内外的活性评估。抗血管生成剂联合血管阻断剂显著增强了抗肿瘤作用,提供了一种全新的肿瘤治疗模式,可以作为传统标准治疗的补充,坚信这种治疗模式有转化到临床肿瘤治疗中的潜能。