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近年来，随着纳米粒给药系统的广泛研究，纳米粒对体内生物系统功能的影响引起的安全性问题日益引起人们关注。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是目前应用最广泛的聚合物纳米粒材料之一，但PLGA纳米粒对机体CYP450酶功能影响尚不清楚，本课题旨在探究不同粒径PLGA纳米粒对大鼠肝CYP450酶的抑制和诱导作用，并对其作用机制进行初步探讨，以期为 PLGA纳米粒的研究开发和安全性评价提供依据。 首先，本文根据现有文献报道的PLGA纳米粒粒径大小，采用纳米沉淀法和透析法制备粒径范围从50～500nm的5种PLGA纳米粒（NP60、NP100、NP150、NP300、NP450）和荷载荧光物质香豆素6的PLGA纳米粒，经激光粒度分析仪和透射电镜检测结果显示，各种PLGA纳米粒的粒径分布均匀，所建立制备方法易于获得预期粒径大小的纳米粒，且重现性良好。 其次，以大鼠肝微粒体模型，通过LC-MS/MS检测5种CYP450酶6种探针底物的代谢产物生成量变化，进而评价PLGA纳米粒对CYP450酶活性的抑制作用。研究结果显示，NP300对midazolam1’-hydroxylation、testosterone6β-hydroxylation、phenacetin O-deethylation、(s)-mephenytoin4’-hydroxylation和dextromethorphan O-demethylation等均具有一定的抑制作用，其IC50值依次为0.6331、1.425、2.506、1.840、1.526mg·mL-1；NP450对midazolam1’-hydroxylation、phenacetin O-deethylation、tolbutamide4’-hdroxylation、(s)-mephenytoin4’-hydroxylation和dextromethorphan O-demethylation的IC50值依次为0.9667、0.8972、1.520、1.318、2.924mg·mL-1；而其他粒径PLGA纳米粒对各代谢反应的IC50值大于3mg·mL-1，抑制作用不明显。研究结果提示，较大粒径PLGA纳米粒（NP300和NP450）对CYP450酶活性的抑制作用较明显，且当浓度达到1mg·mL-1时，其抑制作用较显著。 最后，本试验采用混合探针底物法和LC-MS/MS检测手段进一步考察PLGA纳米粒对原代大鼠肝细胞CYP450酶活性的影响；并通过实时定量PCR技术，检测mRNA表达水平的变化。实验结果表明，各粒径PLGA纳米粒均可显著诱导phenacetin O-deethylation（P<0.05或0.01）；除1～100μg·mL-1NP450外，其余粒径和各浓度下的PLGA纳米粒均可诱导bupropion hydroxylation（P<0.05或0.01）；NP300也可显著诱导diclofenac4’-hydroxylation（P<0.05或0.01）；而各粒径、各浓度PLGA纳米粒对midazolam1’-hydroxylation无显著诱导作用。PCR试验结果显示，各粒径纳米粒均能上调Cyp1a2、Cyp2b1、Cyp2c6和Cyp3a2基因的表达，其中Cyp1a2和Cyp2b1基因上调结果与酶活性试验结果相一致；而PLGA纳米粒对Cyp2c6和Cyp3a2基因的表达无明显的浓度依赖性和粒径依赖性。 本文首次采用大鼠微粒体和原代肝细胞模型，评价了五种粒径PLGA纳米粒对大鼠CYP450酶活性或基因表达水平的影响，提示存在潜在的PLGA纳米粒-药物相互作用的风险。PLGA纳米粒既可抑制CYP450酶的活性，也可诱导CYP450酶的活性及调节mRNA表达水平，且PLGA纳米粒对CYP450酶的活性的影响与粒径大小和浓度有关。