在各种给药途径中,口服给药仍然占据着主导地位。人体胃肠道不同区段的解剖特征及生理环境各不相同,科学地研究药物在胃肠道各部位的吸收特性,获得药物吸收机制、明确吸收薄弱环节及影响生物利用度的关键因素,对于口服剂型研究具有重要的指导意义。遥控施药胶囊(Remote Controlled Capsule, RCC)是近年来获取胃肠道药物吸收特征的重要新技术之一,基于RCC的胃肠道局部药物吸收(Regional Drug Absorption,RDA)研究对于新药开发及药物传输技术均具有重要的指导意义,国内在该领域的研究尚处于空白。在国家863计划等项目支持下,本论文在胃肠道药物吸收模型、胃肠道遥控释药方法、定位跟踪技术、临床安全性增强等方面进行了深入研究,通过系列动物实验和志愿者实验,初步建立了基于RCC的胃肠道局部药物吸收特性检测方法,为我国新药及新剂型开发提供了一种创新技术。本论文的主要工作包括以下三部分:第一部分,基于RCC的药物胃肠道吸收模型研究。在药物胃肠道转运与吸收机理分析的基础上,提出了一种基于RDA的口服药物胃肠道吸收分析模型(In vivo Regional Drug Absorption, IVRDA),将药物的溶解度和渗透性作为胃肠道药物吸收的主要考虑因素,同时以动物实验数据、志愿者实验数据弥补体外模型数据的不足,并基于该模型提出了口服药物剂型与剂量优化设计的技术路线。第二部分,遥控施药胶囊系统关键技术研究。(1)研究了一种基于微推进器技术的新型释药方法,利用微推进器产生的推力进行药物释放,解决了传统利用弹簧驱动药物释放产生负压的缺点,基于微电子机械系统(Micro-Electro-Mechanical Systems,MEMS)工艺获得了尺寸为500μm×100μm×100μm的驱动器芯片,将微推进器的启动功率降低至200 mW以内。(2)开展了基于三维闪烁扫描的定位跟踪方法研究,利用ECT(Emission Computed Tomography,ECT)获取人体(或动物)腹部的正位和侧位图像,通过三维闪烁扫描定位算法获得RCC在体内的三维空间坐标。体外模拟实验表明该方法定位精度小于10 mm,初步志愿者实验表明,该方法能够获得RCC的体内三维轨迹,是一种具有潜力的智能胶囊胃肠道定位跟踪方法。(3)进行了基于胃肠道排空检测缓释胶囊的RCC临床安全性增强方法研究,设计了以固体烷烃混合物(CnH2n+2,n=16~35)为包衣的胃肠道排空检测缓释胶囊,48±6小时内在低速崩解的同时具有良好的形状保持度,可以有效地模拟RCC通过胃肠道的全过程,并成功用于临床实验前的志愿者筛选中。第三部分:基于RCC的胃肠道局部药物吸收特性实验研究。(1)开展了基于RCC的动物胃肠道局部药物吸收特性实验研究,以毕格犬为动物模型,盐酸二甲双胍为探测药物,获得了盐酸二甲双胍在毕格犬胃肠道不同部位的药代动力学参数。实验结果表明盐酸二甲双胍小肠段施药生物利用度最高,分别是胃部的1.33倍,结肠部的2.29倍。概括总结了基于RCC的动物胃肠道局部药物吸收研究标准操作流程。(2)基于RCC的志愿者局部药物吸收实验研究及方法验证。选取氨茶碱粉末作为模型药物,用课题组研制的RCC获得了氨茶碱粉末在志愿者小肠、结肠定位释放后的药代动力学特征,并与直接口服给药的药代动力学特征相比较,获得了氨茶碱于志愿者胃、小肠、结肠不同部位给药后的药代动力学特征差异,对本研究提出的IVRDA模型进行了验证,分析结果表明氨茶碱在结肠具有较好的吸收,可以开发为缓释制剂,模型验证结果和国外同类研究结果具有较好的一致性。本论文的创新点主要包括:(1)提出了一种基于RDA的口服药物胃肠道吸收分析模型(IVRDA模型),该模型以动物实验数据,志愿者实验数据弥补体外模型数据的不足,提高了模型的准确性,相关方法申请发明专利1项(200610095225.5)。(2)提出了一种基于微推进器技术的新型释药方法,首次将微推进器技术用于RCC,获得发明专利获权一项(ZL200610095354.4)。(3)提出了基于胃肠道排空检测缓释胶囊的RCC临床安全性增强方法,设计了以固体烷烃混合物为包衣的胃肠道排空检测缓释胶囊,志愿者实验表明该方法可以有效地模拟RCC通过胃肠道的全过程,获权两项发明专利(ZL200510057395.x;ZL2005100573964)。(4)在国内首次进行了基于RCC系统的志愿者胃肠道局部药物吸收特性研究,获得了氨茶碱在健康志愿者肠道各部位的吸收特性数据,并获得了胃肠道局部药物吸收特性检测方法标准流程,为我国新药研究提供了创新的方法和手段。论文在后续研究中,在基于微推进器技术的RCC方面应进一步减少功耗,并进一步提高系统的安全性,在三维闪烁扫描定位跟踪方法方面应研究ECT图像中标记点的计算机自动识别技术,构建数字化人体胃肠道模型以提高定位的准确性。由于本论文实验研究费用较贵,在经费限制下开展的实验例数有限,在后续研究中应增加实验数量以获得更多的数据,并将数据应用于新型口服制剂的研发之中。