【摘 要】
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纳米技术的迅猛发展,使得纳米医疗在肿瘤治疗方面得到长足的发展。而纳米复合物的递送,需要两类主要的化学推动力即主动递送和被动递送。但不论哪种递送模式,目的都是实现肿瘤细胞的高效抑制作用进而实现肿瘤组织的凋亡。肿瘤部位的微环境具有微酸性、高浓度的谷胱甘肽、耐热性差以及需要大量的葡萄糖作为自己的能源物质来实现疯狂繁殖的特性。根据这些特点设计了以下四类多功能协同治疗肿瘤纳米体系:1.根据肿瘤组织处的细胞液
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纳米技术的迅猛发展,使得纳米医疗在肿瘤治疗方面得到长足的发展。而纳米复合物的递送,需要两类主要的化学推动力即主动递送和被动递送。但不论哪种递送模式,目的都是实现肿瘤细胞的高效抑制作用进而实现肿瘤组织的凋亡。肿瘤部位的微环境具有微酸性、高浓度的谷胱甘肽、耐热性差以及需要大量的葡萄糖作为自己的能源物质来实现疯狂繁殖的特性。根据这些特点设计了以下四类多功能协同治疗肿瘤纳米体系:1.根据肿瘤组织处的细胞液是微酸性(≈5.4),同时肿瘤细胞液内含有高浓度的还原肽谷胱甘肽(GSH),而且肿瘤细胞在>42℃时会发生热消融等特点,设计出了双模式诊疗体系(HPDA/5-Fu@Mn O2)。该体系是由中空的聚多巴胺(HPDA)负载广谱的化疗药物5-氟尿嘧啶(5-Fu),最后用二氧化锰(Mn O2)进行包覆构成。当用激光辐照该纳米诊疗剂时,外部的Mn O2壳层和内部中空的PDA核会发生剧烈的光热作用通过释放热来消融肿瘤细胞。同时负载的化疗药物5-Fu随着中空PDA壳层的破裂得以释放,使得光热治疗和化疗同步进行。包覆的Mn O2不仅可以充当“看门人”的作用,而且花状的Mn O2壳层可以与肿瘤处的谷胱甘肽高效反应,促进内部负载的化疗药物的释放。对该纳米诊疗剂进行光热性能测试,经计算其光热转换效率?值约为34.4%;药物缓释实验也可以看到该纳米诊疗剂具有显著的微酸响应;同时细胞毒性实验证明该诊疗剂在用激光辐照下可以发挥化学疗法和光热疗法相结合的协同治疗模式,海拉细胞致死率高达80.91%。这些也证明该纳米粒子是一类较为理想的肿瘤抑制剂。2.基于肿瘤部位的微酸性环境以及未能承受较高热量的特性,设计具有酸响应的光热/化疗纳米复合物Cu2O@Au@PDA/5-Fu@Ca CO3。本章节中的纳米复合物首先采用高浓度的抗坏血酸与Cu SO4·5H2O反应合成氧化亚铜(Cu2O)纳米球,再向高速搅拌的Cu2O中滴入氯金酸,使其表面均匀负载Au纳米粒子进而合成Cu2O@Au纳米球,再在其表面碱性自聚包裹一层PDA膜,来提高纳米核Cu2O@Au的光热性能,并且由于PDA表面具有丰富的化学键可以与化疗药物5-Fu发生键和作用使纳米核兼具化学治疗的作用,最后包裹一层酸敏感性的碳酸钙(Ca CO3)起到药物封装的作用。对纳米诊疗剂Cu2O@Au@PDA/5-Fu@Ca CO3进行性能实验表征,如药物缓释实验,光热性能测试和细胞毒性测试。三类性能实验表明,该纳米诊疗剂在模拟肿瘤微环境下,有较高的药物释放率(ΔY=0.2885),光热性能实验中也表现出良好的光热转换能力(33.9%),在最后的细胞毒性实验中也可以看到多模式协同治疗下较好的肿瘤细胞杀死效果(81.82%)。3.鉴于肿瘤组织处的微酸性环境以及不能耐受较高热量的特点,从而设计出以介孔普鲁士蓝(m PB)为基本载体的酸触发和近红外光双重响应下的光热治疗/化疗双模式诊疗纳米复合物m PB@PEI/Ag2S/5-Fu@PDA。该纳米复合物以介孔立方体状PB为药物载体,其介孔结构不仅为药物的装载提供大量的活性位点,而且胺基化后的m PB吸附大量的硫化银(Ag2S)量子点进一步提升其光热性能,进而提高纳米复合物整体的光热性能以达到其热消融肿瘤细胞的目的。抗癌药物5-Fu的高效抗癌作用使得纳米复合物的化疗效果得到进一步增强。两种治疗模式的协同作用可促使肿瘤细胞进一步凋亡,从而使肿瘤组织彻底“枯萎”。一系列性能实验的结果证明,该纳米复合物具有较高的药物负载率(25.37%),而且在模拟肿瘤微酸性环境中较高的药物缓释率(ΔY=0.2012),同时具有较好的光热转换系数(32.4%),最后的细胞毒性测试中表现出较高的肿瘤细胞抑制率(82.54%)。4.肿瘤部位具有以下特点:微酸性环境,高浓度的谷胱甘肽,并且需要消耗大量的葡萄糖来为自身提供能量以实现疯狂繁殖,根据这些设计以具有较高的光热转换率的Au纳米星并包覆生物相容性良好的m Si O2为基本载体的光热诊疗/化疗/饥饿治疗的纳米复合体系Au@m Si O2/5-Fu/GOD@PDA。本章节以经典的模板法,获得了Au@m Si O2纳米核,并在外面负载大量的胺基,提供大量的活性位点以黏附化疗药物5-Fu和活性酶葡萄糖氧化酶(GOD),最后用PDA薄膜包裹高效的功能核获得该纳米复合物。一系列的性能实验结果证明,该纳米复合物具有较高的药物负载率(27.98%),在模拟肿瘤微环境中较高的药物释放率(ΔY=0.3398),同时对其进行光热性能测试,经过计算该纳米诊疗剂的光热转换效率值为35.2%,细胞毒性测试也进一步验证三模式协同治疗下的高肿瘤细胞致死率(82.35%),从而达到极佳的肿瘤细胞治疗效果。
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