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目的探讨褪黑素(Melatonin,MT)与吉西他滨(Gemcitabine,GEM)对人胰腺癌SW1990裸鼠皮下移植瘤生长的影响及可能机制。方法将对数生长期的人胰腺癌SW1990细胞注射在裸鼠皮下,建立皮下移植瘤模型,模型建立后将25只实验裸鼠随机分为五组,每组5只:(1)对照组(A组):肿瘤周围皮下注射生理盐水+腹腔注射生理盐水;(2)MT低剂量组(B组):肿瘤周围皮下注射MT 10mg/kg·d+腹腔注射生理盐水;(3)MT高剂量组(C组):肿瘤周围皮下注射MT 20mg/kg·d+腹腔注射生理盐水;(4)GEM组(D组):肿瘤周围皮下注射生理盐水+腹腔注射GEM 50 mg/kg·d;(5)联合干预组(E组):肿瘤周围皮下注射MT 20 mg/kg·d +GEM腹腔注射50mg/kg·d。所有裸鼠均为分组后当日开始给药,每日给药一次。MT先用少量的无水酒精溶解后再用生理盐水调整注射液体量,每只约0.2ml,注射方式为肿瘤周围皮下注射,一周内连续注射四天,连续三周;GEM直接用生理盐水溶解调整注射液体量,每只约1ml,注射方式为腹腔注射,每周第一天和第四天注射,连续三周。给药后定期测量肿瘤大小,21天后处死裸鼠。测量各组皮下移植瘤的瘤体积、称瘤重,计算抑瘤率,测定血清丙二醛(MDA)含量,MTT法测定脾脏NK细胞杀伤活性,RT-PCR检测瘤组织VEGF、TGF-β1的表达,并用免疫组化法测定瘤组织Caspase-3及Caspase-9的表达。结果25只裸鼠实验期间无一只死亡,成瘤率100%。(1)与对照组的肿瘤体积(1.476±0.075)cm3相比,MT低剂量组(0.998±0.112)cm3、MT高剂量组(0.756±0.128)cm3、GEM组(0.746±0.115)cm3和联合组(0.305±0.111)cm3肿瘤体积明显减小(P<0.01),其中MT高剂量组肿瘤体积比低剂量组小(P<0.05),联合组最小。(2)MT低剂量组、MT高剂量组、吉西他滨组、联合组抑瘤率分别为41.57%、58.62%、59.27%、77.55%。(3)与对照组血清MDA含量(3.0868±0.1317)nmol/ml相比,MT低剂量组(2.5567±0.1600)nmol/ml ,MT高剂量组(2.0874±0.1159)nmol/ml,联合组(2.1007±0.0973)nmol/ml血清MDA含量明显下降(P<0.01),MT高剂量组下降最明显。(4)MT低剂量组、MT高剂量组及联合组NK细胞的杀伤活性分别为(44.27±3.19)%、(45.16±3.20)%、(30.29±2.91)%,与对照组(18.07±1.23)%比显著增强(P<0.01);吉西他滨单药组NK细胞的杀伤活性(14.24±2.70)%与对照组比较明显下降(P<0.05)。(5)MT低剂量组、MT高剂量组、吉西他滨组及联合组VEGFmRNA的相对值分别为1.1367±0.0520、0.9925±0.3313、1.1552±0.0680、0.6510±0.03946,明显低于对照组1.3828±0.2342(P<0.01),MT高剂量组的表达低于低剂量组(P<0.05),且联合干预组的表达最低(P<0.05);TGF-β1mRNA的相对值,对照组为1.5169±0.1713,吉西他滨组为1.2343±0.0674,MT低剂量组为1.0646±0.4712,MT高剂量组为0.8144±0.1373,联合组为0.5464±0.0559,所有药物干预组的表达明显低于对照组(P<0.01),并且各干预组间表达差异有统计学意义(P<0.05)。(6)MT低剂量组、MT高剂量组、吉西他滨组及联合组Caspase-3表达的阳性细胞指数分别38.26±2.75、42.23±5.52、61.81±5.47、75.74±3.96,明显高于对照组6.55±1.53(P<0.01),并且各干预组间表达差异有统计学意义(P<0.05);MT低剂量组、MT高剂量组、吉西他滨组及联合组Caspase-9表达的阳性细胞指数分别33.74±3.22、45.99±3.17、52.96±3.49、81.05±6.76,明显高于对照组10.25±1.42(P<0.01),并且各干预组之间相比均有统计学意义(P<0.05)。结论褪黑素能有效抑制裸鼠皮下移植性胰腺癌的生长,高剂量组的抑瘤效果较低剂量更为明显,并且与吉西他滨联合应用,可显著增加吉西他滨抑瘤效果。褪黑素抑制肿瘤生长的机制可能与其促进细胞凋亡,减少肿瘤血管的生成,增强宿主免疫功能,及抗氧化作用密切相关。