米托噻咯是一种具有抗肿瘤活性的新型候选药物。前期研究表明,其具有广谱抗肿瘤活性,且口服有效。但其水溶性差、生物利用度低,限制了对其药理毒理和药效学的进一步研究。本课题旨在阐明米托噻咯的基本理化性质、小肠吸收机理以及影响其口服吸收的因素,从而为有效开展米托噻咯的药理学、毒理学以及药效学等研究设计一种适宜的口服剂型,并最终确定为米托噻咯自微乳递释系统。本研究首先考察了药物的基本理化性质,建立了米托噻咯的HPLC分析方法,证明米托噻咯是一种水极难溶性药物。在Caco-2细胞摄取和转运模型上首次进行了米托噻咯的小肠吸收机理研究,结果表明：米托噻咯主要以载体参与的主动转运方式被细胞摄取。药物的摄取与时间呈正相关,在30min时达到饱和,并与pH有一定相关性。P-gp抑制剂环孢菌素和维拉帕米不能显著增加米托噻咯的细胞摄取(P>0.05)。米托噻咯的渗透系数小于10-7cm／sec,为吸收差的药物。在米托噻咯自微乳递释系统的处方前研究中,考察了米托噻咯在不同油、表面活性剂和助表面活性剂的平衡溶解度；绘制伪三元相图,评价处方中各组份对微乳形成的影响。在前两者的基础上,选择了适宜的油、表面活性剂和助表面活性剂,即以MCT作为油相,Cremopher EL和Labrasol为混合乳化剂制备米托噻咯自微乳递释系统。以两种乳化剂的比例Km和含油量作为考察因素,以微乳粒径、Zeta电位和米托噻咯平衡溶解度作为因变量,采用星点设计—效应面法优化米托噻咯自微乳递释系统的处方。综合实验结果,最终确定了米托噻咯自微乳递释系统的最优处方组成为：MCT:Cremopher EL:Labrasol=11:59:30。大鼠以20mg／kg的剂量分别口服给予米托噻咯自微乳、米托噻咯混悬剂和静脉给予??,Cmax分别13.55±5.82、3.27±1.11和60.83±11.93μg／ml；AUC分别为229.47±100.77、52.59±23.57和1247.34±223.67hr·μg/ml。相对于米托噻咯口服混悬剂,米托噻咯口服自微乳递释系统的相对生物利用度为436.34%,绝对生物利用度为18.40%。通过对几种常规肿瘤细胞株进行米托噻咯药敏性筛选,并选取较敏感肿瘤细胞株人肺癌细胞H460和人神经胶质瘤细胞U87建立肿瘤动物模型。在H460皮下荷瘤裸鼠模型药效实验中,米托噻咯口服自微乳组对人肺癌H460裸小鼠移植瘤生长的抑瘤率为56.2%,显著优于米托噻咯口服混悬剂组的36.86%(P<0.05),也显著优于阳性对照组环磷酰胺注射剂(P<0.05)。U87脑原位瘤裸鼠模型药效试验中,米托噻咯口服自微乳和阳性对照替莫唑胺均能显著延长原位神经胶质瘤模型动物的生存期(P<0.05),显著优于米托噻咯口服混悬剂组的治疗效果(P<0.05)。两种药效试验均证明米托噻咯的口服自微乳剂型比口服混悬剂有显著的较优疗效,证明自微乳递释系统能有效增加米托噻咯的溶出和吸收,提高其抗癌活性。综上所述,通过对米托噻咯理化性质和小肠吸收机理的考察,证明其溶解度差、吸收差；通过辅料筛选、处方优化,制得的米托噻咯自微乳递释系统能显著增加米托噻咯的溶出和吸收,提高其生物利用度；药效学研究验证了米托噻咯的抗癌活性,并且本研究设计的米托噻咯自微乳递释系统能有效提高米托噻咯的口服抗癌效果,具有良好的开发前景。