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目的:
1.通过对中药治疗膝骨关节炎(osteoarthritis，KOA)骨保护疗效和安全性进行系统评价，为中药对KOA的骨保护作用提供科学依据。
2.基于观察痹祺胶囊的骨保护疗效，通过随机对照研究，拟初步为临床提供客观可靠的痹祺胶囊对KOA骨保护的疗效评价证据和探索其可能的作用机制。
方法:
1.系统评价
全面搜索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文生物医学期刊数据(VIP)、中国生物医学文献服务系统(Sinomed)、Pubmed、Cochranelibrary、Embase发表的中药或中药联合西药对比西药治疗KOA骨保护作用的临床随机对照临床研究，通过EndnoteX6对文献进行建库管理，通过MicrosoftExcel2013进行数据提取，采用CochraneReviewManager5.3进行纳入文献偏倚风险评估和Meta分析。
2.临床研究
本研究采取单中心、开放性、前瞻性、随机对照临床试验，试验对象为2016年10月至2017年10月就诊于广东省中医院风湿科门诊就诊、符合纳入标准，并签署了知情同意书自愿参加该临床试验的患者。筛选入组的患者60例，按照随机的原则分为试验组(痹祺胶囊治疗)和对照组(钙尔奇+骨化三醇胶囊治疗)。试验观察周期为24周，主要疗效指标为磁共振膝关节评分(MOAKS)，血清护骨素(OPG)、NF-κB受体活化因子(RANKL)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)水平，并于治疗后的4周、12周、24周观察患者的WOMAC评分、中医证候评分、休息痛VAS评分、晨僵时间(MST)、压痛关节个数(TJC)、肿胀关节个数(SJC)、医生总体评价VAS评分(PhGADA)和患者总体评价VAS评分(PaGADA)、HAQ评分、血沉(ESR)、超敏CRP(hs-CRP)、血钙浓度、膝关节X线Kellgren-Lawrence评分(K-L评分)、骨密度等次要疗效指标，以及血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能、心电图等安全性指标及不良事件。
结果:
1.系统评价
最终纳入26篇文献，共2315名患者，结果提示，中药或中西医结合较西药可以更好地改善KOA患者的膝关节X线(MD=-1.76，95％CI:-2.83，-0.69;P=0.001＜0.05)。中药或中西医结合可以更显著下调患者血清MMP-3的水平，分析结果如下:对照组为西医联合疗法(非甾体类抗炎药+氨基葡萄糖+玻璃酸钠注射液，关节镜检查术与非甾体类抗炎药+氨基葡萄糖):MD=-13.74，95％CI:-20.18，-7.3;P＜0.0001，对照组为非甾体类抗炎药:MD=-6.81，95％CI:-7.55，-6.06;P＜0.00001)，对照组为氨基葡萄糖:MD=-4.25，95％CI:-6.86，-1.64;P=-0.001。中药或中西医结合可以更好地下调患者关节液中MMP-3水平，结果依次为:对照组为非甾体类抗炎药:MD=-32.42，95％CI:-47.85，-16.99;P＜0.00001，对照组为氨基葡萄糖:MD=-21.58，95％CI:-41.39，-1.77;P=0.03，对照组为西医联合疗法:MD=-13.02，95％CI:-19.49，-6.54，P＜0.0001。中药对关节液中OPG水平改善与对照组差异无统计学意义。安全性方面，共14篇文献报导了不良反应，结果显示中药或中西医结合对比西药有统计学意义(RR=0.52，95％CI:0.36，0.76;P=0.0006)，由于有12篇文献没有不良反应的报导，且不良反应报导可能存在发表偏倚，因此中药或中西医结合与西药的不良反应比较仍不明确。
2.临床试验
共纳入患者60例，纳入FAS分析57例，纳入PPS分析49例。其中，FAS分析结果:
①主要结局指标:治疗24周后两组MOAKS评分较治疗前下降，差异无统计学意义(P＞0.05);两组间的MOAKS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示两种不同的治疗方案在改善KOA的MOAKS评分方面疗效无差异。
②次要结局指标:组内比较:两组治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、PhGADA、中医证候积分、MST、TJC、SJC等指标较治疗前比较均下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示两组治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、PhGADA、中医证候积分、MST、TJC、SJC等指标均较治疗前改善。治疗组在治疗后各时间点HAQ评分、PaGADA较治疗前比较下降，差异有统计学意义(P＜0.05);对照组在治疗后HAQ评分先上升，后下降，各时间点较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)，在治疗后12周、24周PaGADA较治疗前相比下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，在治疗后4周PaGADA较治疗前相比差异无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗组在治疗后各时间点HAQ评分、PaGADA较治疗前有改善，对照组在治疗后12周、24周PaGADA较治疗前有改善。治疗组在治疗后各时间点ESR较治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，对照组在治疗4周、12周后ESR较治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，在治疗24周后ESR与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示对照组在治疗24周后ESR较治疗前改善。治疗组在治疗4周、12周后hs-CRP先上升，治疗24周后下降，对比治疗前差异无统计学意义(P＞0.05);对照组在治疗后各时间点hs-CRP逐渐下降，对比治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组血钙浓度较治疗前比较，先上升后下降，差异无统计学意义(P＞0.05);对照组在治疗4周后血钙浓度较治疗比较上升，差异有统计学意义(P＜0.05)，在治疗后12周、24周较治疗前比较下降，差异比较无统计学意义(P＞0.05)，提示两组可能是通过促进血钙的吸收和利用达到对KOA的骨保护作用。治疗组治疗24周后左股骨颈和腰椎BMD值较治疗前上升，差异无统计学意义(P＞0.05);对照组治疗24周后左股骨颈和腰椎BMD值较治疗前下降，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗组有可能通过提高骨密度来达到对KOA的治疗作用。两组治疗24周后膝关节K-L评分治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。组间比较:治疗组在治疗24周后中医证候积分、TJC与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，两组间0周和24周的WOMAC评分、中医证候积分、HAQ评分差值比较有统计学意义(P＜0.05)，提示治疗组在改善WOMAC评分、中医证候积分、TJC、HAQ评分方面优于对照组。两组在其他次要结局指标方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，可认为治疗组在改善休息痛VAS评分、PaGADA、PhGADA、MST、SJC、膝关节X线K-L分级、ESR、hs-CRP、血钙浓度、骨密度方面与对照组疗效无差异。
PPS分析结果:
①主要疗效指标:治疗24周后两组MOAKS评分较治疗前比较，治疗组略有上升，对照组略有下降，差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗24周后MOAKS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，可认为两组MOAKS评分疗效无差异。亚组分析结果显示，对于未使用非甾体消炎药(NSAIDS)的患者，两组MOAKS评分均有下降，在治疗24周后，治疗组MOAKS评分差值与对照组比较，差异有统计学意义(P=0.041＜0.05)，提示在未使用NSAIDs药物的患者中，治疗组对MOAKS评分的改善优于对照组。治疗组在治疗12周、24周后血清MMP-3水平先下降后上升，对照组在治疗后各时间点MMP-3水平上升，两组与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组血清OPG在治疗后12周、24周较治疗前先下降后上升，对照组血清OPG在治疗后12周、24周均较治疗前有所下降;两者与治疗前的血清OPG对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗组可能通过上调血清OPG水平达到对KOA的治疗。治疗组血清RANKL在治疗后12周、24周后较治疗前有所上升，对照组血清RANKL在治疗后12周、24周较治疗前有所下降，与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组间的血清MMP-3、RANKL、OPG水平在治疗后各时间点比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示两种不同的治疗方案在改善这三个指标方面疗效无差异。
②次要结局指标:组内比较:两组治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、中医证候积分、MST、TJC等指标较治疗前比较均有下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示两组在治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、中医证候积分、MST、TJC等指标较治疗前改善。治疗组在治疗后各时间点HAQ评分、PhGADA、PaGADA、SJC较治疗前比较均有下降，差异均有统计学意义(P＜0.05);对照组治疗4周后HAQ评分、PhGADA、PaGADA、SJC较治疗比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，在治疗12周，24周后与治疗前相比下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示治疗组在治疗后各时间点，对照组在治疗12周、24周HAQ评分、PhGADA、PaGADA、SJC较治疗前改善。两组在治疗后各时间点与治疗前比较ESR差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗组在治疗后各时间点hs-CRP较治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，对照组在治疗24周后hs-CRP较治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后4周、12周hs-CRP较治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示对照组在治疗24周后hs-CRP较治疗前改善。治疗组血钙浓度较治疗前比较，先上升后下降，差异无统计学意义(P＞0.05);对照组在治疗4周后血钙浓度较治疗比较上升，差异有统计学意义(P＜0.05)，在治疗后12周、24周较治疗前比较下降，差异比较无统计学意义(P＞0.05)，提示两组可能是通过促进血钙的吸收和利用达到对KOA的骨保护作用。治疗组和对照组在治疗后24周左股骨颈BMD值、腰椎BMD值与治疗前比较均略有下降，对照组下降幅度大于治疗组，两组与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗24周后膝关节X线K-L分级与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。组间比较:治疗组在治疗24周后WOMAC评分、中医证候积分、TJC较对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，两组0周和24周的WOMAC评分、中医证候积分、休息痛VAS评分、TJC、PhGADA、HAQ评分差值有统计学意义(P＜0.05)。两组在其他次要结局指标方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，可认为治疗组在改善WOMAC评分、中医证候积分、休息痛VAS评分、TJC、PhGADA、HAQ评分比对照组效果更好;治疗组在改善PaGADA、MST、SJC、膝关节X线K-L分级、ESR、hs-CRP、血钙浓度、骨密度方面与对照组疗效无差异。
结论:
1.系统评价结果提示，与西药相比，中药或中西医结合治疗KOA可能具有骨保护作用，其作用机制可能为下调患者血清和关节液的MMP-3。
2.临床研究结果提示，痹祺胶囊对比西药，可以更好地改善未使用NSAIDS患者膝关节的MOAKS评分，可以更好地改善KOA患者WOMAC评分、中医证候积分、休息痛VAS评分、TJC、PhGADA、HAQ评分。因此，痹祺胶囊可以更好地改善KOA患者的关节疼痛症状和关节功能，具有骨保护潜力。
1.通过对中药治疗膝骨关节炎(osteoarthritis，KOA)骨保护疗效和安全性进行系统评价，为中药对KOA的骨保护作用提供科学依据。
2.基于观察痹祺胶囊的骨保护疗效，通过随机对照研究，拟初步为临床提供客观可靠的痹祺胶囊对KOA骨保护的疗效评价证据和探索其可能的作用机制。
方法:
1.系统评价
全面搜索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文生物医学期刊数据(VIP)、中国生物医学文献服务系统(Sinomed)、Pubmed、Cochranelibrary、Embase发表的中药或中药联合西药对比西药治疗KOA骨保护作用的临床随机对照临床研究，通过EndnoteX6对文献进行建库管理，通过MicrosoftExcel2013进行数据提取，采用CochraneReviewManager5.3进行纳入文献偏倚风险评估和Meta分析。
2.临床研究
本研究采取单中心、开放性、前瞻性、随机对照临床试验，试验对象为2016年10月至2017年10月就诊于广东省中医院风湿科门诊就诊、符合纳入标准，并签署了知情同意书自愿参加该临床试验的患者。筛选入组的患者60例，按照随机的原则分为试验组(痹祺胶囊治疗)和对照组(钙尔奇+骨化三醇胶囊治疗)。试验观察周期为24周，主要疗效指标为磁共振膝关节评分(MOAKS)，血清护骨素(OPG)、NF-κB受体活化因子(RANKL)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)水平，并于治疗后的4周、12周、24周观察患者的WOMAC评分、中医证候评分、休息痛VAS评分、晨僵时间(MST)、压痛关节个数(TJC)、肿胀关节个数(SJC)、医生总体评价VAS评分(PhGADA)和患者总体评价VAS评分(PaGADA)、HAQ评分、血沉(ESR)、超敏CRP(hs-CRP)、血钙浓度、膝关节X线Kellgren-Lawrence评分(K-L评分)、骨密度等次要疗效指标，以及血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能、心电图等安全性指标及不良事件。
结果:
1.系统评价
最终纳入26篇文献，共2315名患者，结果提示，中药或中西医结合较西药可以更好地改善KOA患者的膝关节X线(MD=-1.76，95％CI:-2.83，-0.69;P=0.001＜0.05)。中药或中西医结合可以更显著下调患者血清MMP-3的水平，分析结果如下:对照组为西医联合疗法(非甾体类抗炎药+氨基葡萄糖+玻璃酸钠注射液，关节镜检查术与非甾体类抗炎药+氨基葡萄糖):MD=-13.74，95％CI:-20.18，-7.3;P＜0.0001，对照组为非甾体类抗炎药:MD=-6.81，95％CI:-7.55，-6.06;P＜0.00001)，对照组为氨基葡萄糖:MD=-4.25，95％CI:-6.86，-1.64;P=-0.001。中药或中西医结合可以更好地下调患者关节液中MMP-3水平，结果依次为:对照组为非甾体类抗炎药:MD=-32.42，95％CI:-47.85，-16.99;P＜0.00001，对照组为氨基葡萄糖:MD=-21.58，95％CI:-41.39，-1.77;P=0.03，对照组为西医联合疗法:MD=-13.02，95％CI:-19.49，-6.54，P＜0.0001。中药对关节液中OPG水平改善与对照组差异无统计学意义。安全性方面，共14篇文献报导了不良反应，结果显示中药或中西医结合对比西药有统计学意义(RR=0.52，95％CI:0.36，0.76;P=0.0006)，由于有12篇文献没有不良反应的报导，且不良反应报导可能存在发表偏倚，因此中药或中西医结合与西药的不良反应比较仍不明确。
2.临床试验
共纳入患者60例，纳入FAS分析57例，纳入PPS分析49例。其中，FAS分析结果:
①主要结局指标:治疗24周后两组MOAKS评分较治疗前下降，差异无统计学意义(P＞0.05);两组间的MOAKS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示两种不同的治疗方案在改善KOA的MOAKS评分方面疗效无差异。
②次要结局指标:组内比较:两组治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、PhGADA、中医证候积分、MST、TJC、SJC等指标较治疗前比较均下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示两组治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、PhGADA、中医证候积分、MST、TJC、SJC等指标均较治疗前改善。治疗组在治疗后各时间点HAQ评分、PaGADA较治疗前比较下降，差异有统计学意义(P＜0.05);对照组在治疗后HAQ评分先上升，后下降，各时间点较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)，在治疗后12周、24周PaGADA较治疗前相比下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，在治疗后4周PaGADA较治疗前相比差异无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗组在治疗后各时间点HAQ评分、PaGADA较治疗前有改善，对照组在治疗后12周、24周PaGADA较治疗前有改善。治疗组在治疗后各时间点ESR较治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，对照组在治疗4周、12周后ESR较治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，在治疗24周后ESR与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示对照组在治疗24周后ESR较治疗前改善。治疗组在治疗4周、12周后hs-CRP先上升，治疗24周后下降，对比治疗前差异无统计学意义(P＞0.05);对照组在治疗后各时间点hs-CRP逐渐下降，对比治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组血钙浓度较治疗前比较，先上升后下降，差异无统计学意义(P＞0.05);对照组在治疗4周后血钙浓度较治疗比较上升，差异有统计学意义(P＜0.05)，在治疗后12周、24周较治疗前比较下降，差异比较无统计学意义(P＞0.05)，提示两组可能是通过促进血钙的吸收和利用达到对KOA的骨保护作用。治疗组治疗24周后左股骨颈和腰椎BMD值较治疗前上升，差异无统计学意义(P＞0.05);对照组治疗24周后左股骨颈和腰椎BMD值较治疗前下降，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗组有可能通过提高骨密度来达到对KOA的治疗作用。两组治疗24周后膝关节K-L评分治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。组间比较:治疗组在治疗24周后中医证候积分、TJC与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，两组间0周和24周的WOMAC评分、中医证候积分、HAQ评分差值比较有统计学意义(P＜0.05)，提示治疗组在改善WOMAC评分、中医证候积分、TJC、HAQ评分方面优于对照组。两组在其他次要结局指标方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，可认为治疗组在改善休息痛VAS评分、PaGADA、PhGADA、MST、SJC、膝关节X线K-L分级、ESR、hs-CRP、血钙浓度、骨密度方面与对照组疗效无差异。
PPS分析结果:
①主要疗效指标:治疗24周后两组MOAKS评分较治疗前比较，治疗组略有上升，对照组略有下降，差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗24周后MOAKS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，可认为两组MOAKS评分疗效无差异。亚组分析结果显示，对于未使用非甾体消炎药(NSAIDS)的患者，两组MOAKS评分均有下降，在治疗24周后，治疗组MOAKS评分差值与对照组比较，差异有统计学意义(P=0.041＜0.05)，提示在未使用NSAIDs药物的患者中，治疗组对MOAKS评分的改善优于对照组。治疗组在治疗12周、24周后血清MMP-3水平先下降后上升，对照组在治疗后各时间点MMP-3水平上升，两组与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组血清OPG在治疗后12周、24周较治疗前先下降后上升，对照组血清OPG在治疗后12周、24周均较治疗前有所下降;两者与治疗前的血清OPG对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示治疗组可能通过上调血清OPG水平达到对KOA的治疗。治疗组血清RANKL在治疗后12周、24周后较治疗前有所上升，对照组血清RANKL在治疗后12周、24周较治疗前有所下降，与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组间的血清MMP-3、RANKL、OPG水平在治疗后各时间点比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示两种不同的治疗方案在改善这三个指标方面疗效无差异。
②次要结局指标:组内比较:两组治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、中医证候积分、MST、TJC等指标较治疗前比较均有下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示两组在治疗后各时间点WOMAC评分、休息痛VAS评分、中医证候积分、MST、TJC等指标较治疗前改善。治疗组在治疗后各时间点HAQ评分、PhGADA、PaGADA、SJC较治疗前比较均有下降，差异均有统计学意义(P＜0.05);对照组治疗4周后HAQ评分、PhGADA、PaGADA、SJC较治疗比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，在治疗12周，24周后与治疗前相比下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示治疗组在治疗后各时间点，对照组在治疗12周、24周HAQ评分、PhGADA、PaGADA、SJC较治疗前改善。两组在治疗后各时间点与治疗前比较ESR差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗组在治疗后各时间点hs-CRP较治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，对照组在治疗24周后hs-CRP较治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后4周、12周hs-CRP较治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示对照组在治疗24周后hs-CRP较治疗前改善。治疗组血钙浓度较治疗前比较，先上升后下降，差异无统计学意义(P＞0.05);对照组在治疗4周后血钙浓度较治疗比较上升，差异有统计学意义(P＜0.05)，在治疗后12周、24周较治疗前比较下降，差异比较无统计学意义(P＞0.05)，提示两组可能是通过促进血钙的吸收和利用达到对KOA的骨保护作用。治疗组和对照组在治疗后24周左股骨颈BMD值、腰椎BMD值与治疗前比较均略有下降，对照组下降幅度大于治疗组，两组与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗24周后膝关节X线K-L分级与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。组间比较:治疗组在治疗24周后WOMAC评分、中医证候积分、TJC较对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，两组0周和24周的WOMAC评分、中医证候积分、休息痛VAS评分、TJC、PhGADA、HAQ评分差值有统计学意义(P＜0.05)。两组在其他次要结局指标方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，可认为治疗组在改善WOMAC评分、中医证候积分、休息痛VAS评分、TJC、PhGADA、HAQ评分比对照组效果更好;治疗组在改善PaGADA、MST、SJC、膝关节X线K-L分级、ESR、hs-CRP、血钙浓度、骨密度方面与对照组疗效无差异。
结论:
1.系统评价结果提示，与西药相比，中药或中西医结合治疗KOA可能具有骨保护作用，其作用机制可能为下调患者血清和关节液的MMP-3。
2.临床研究结果提示，痹祺胶囊对比西药，可以更好地改善未使用NSAIDS患者膝关节的MOAKS评分，可以更好地改善KOA患者WOMAC评分、中医证候积分、休息痛VAS评分、TJC、PhGADA、HAQ评分。因此，痹祺胶囊可以更好地改善KOA患者的关节疼痛症状和关节功能，具有骨保护潜力。