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一、研究背景 膀胱肿瘤是我国泌尿男生殖系统最常见的肿瘤,其中80%以上为浅表性肿瘤,以多发和术后易复发为其主要特征,且肿瘤在不断的复发中日趋恶化。浅表性膀胱肿瘤的治疗手段包括以经尿道膀胱肿瘤切除(transurethral resection ofbladder tumor, TURBT)为主的手术治疗和术后的膀胱灌注治疗等。尽管多种化学药物如丝裂霉素、表阿霉素、吡柔比星等和新型抗膀胱肿瘤疫苗相继应用于膀胱肿瘤的灌注治疗,但国内外大量临床资料已经证明,卡介苗(BacillusCalmette-Guerin, BCG)是目前防治浅表性膀胱肿瘤最有效的免疫制剂,其在减少肿瘤复发数目、降低复发频率以及预防低分化膀胱肿瘤进展三个方面,均优于传统的化疗药物。 虽然BCG膀胱灌注已被公认为是浅表性膀胱肿瘤最有效的辅助治疗之一,但一直面临着患者对BCG免疫反应弱和BCG毒副作用大的难题,这极大地限制了BCG在临床的广泛应用。因此,改造BCG以提高其防治肿瘤的效果,同时减少其毒、副作用是临床膀胱肿瘤灌注治疗中亟待解决的难点问题。采用基因工程技术构建重组卡介苗(recombinant BCG, rBCG)能够增强BCG的免疫刺激性和抗瘤活性,是目前膀胱肿瘤免疫治疗中最有发展潜力的治疗方法。 目前研究认为BCG膀胱灌注治疗的抗肿瘤机制与局部细胞免疫反应、直接细胞毒性作用、细胞因子的细胞杀伤作用等密切相关。IL-2是细胞免疫反应中重要的细胞因子,特异性促进IFN-γ的分泌,表现为特征性的Th1型免疫应答。IFN-α 2a能够直接作用于肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞增殖和诱导分化,IL-2和IFN-α 2a在BCG激活的细胞免疫反应中可能起协同作用。分泌细胞因子IL-2和IFN-α 2a的重组卡介苗联合灌注治疗有望从根本上提高膀胱肿瘤的治疗效果,具有良好的应用前景。