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有效防治心肌缺血/再灌注(ischemia-reperfusion，I/R)损伤的问题目前仍未彻底解决，应用钙拮抗剂拮抗钙超载是方法之一， L-型钙通道(L-type voltage dependent calcium channel，L-VDCC)是经典钙拮抗剂的作用靶点。近年来已有零散报道钙拮抗剂并非完全通过阻断L-VDCC发挥作用，提出可能有新靶点和新机制存在。本课题组前期研究表明，临床常用钙拮抗剂维拉帕米(verapamil，Ver)、硝苯地平(nifedipine，Nif)与碘化N-正丁基氟哌啶醇(N-n-butyl haloperidol iodide， F2，我室合成的新钙拮抗剂)在心肌细胞缺氧/复氧(hypoxia-reoxygenation，H/R)模型上，有非L-VDCC依赖地抗H/R损伤的作用。在此基础上，本论文在大鼠整体观察钙拮抗剂阈下剂量拮抗心肌 I/R损伤的作用，探讨和确认钙拮抗剂在大鼠整体水平依然存在非L-VDCC依赖途径抗心肌I/R损伤的效应。 方法： 第一部分：摸索静脉或腹腔注射钙拮抗剂引起大鼠血流动力学变化的最大耐受量 1．大鼠静脉注射L-VDCC特异性激动剂BayK86441 mg/kg，观察静脉注射BayK86441 mg/kg对血压或心室内压的影响，即观察L-VDCC特异性激动剂BayK86441 mg/kg在血流动力学上的激动效应。 2．大鼠静脉注射Ver0.5 mg/kg、Nif3mg/kg、Dil6 mg/kg或腹腔注射Ver10 mg/kg、Nif5 mg/kg，而后再静脉注射BayK86441 mg/kg，评判应用钙拮抗剂阻断L-VDCC所带来的血流动力学的变化效应。得出钙拮抗剂使用的最大剂量(即上限剂量，超出该剂量出现毒性作用)。 第二部分：观察腹腔注射钙拮抗剂引起血流动力学变化的最小有效量 通过腹腔注射钙拮抗剂Ver、Nif、Dil和F2，得出最小有效剂量，低于该剂量(阈下剂量)不引起血流动力学的变化。 第三部分：观察阈下剂量钙拮抗剂对心肌I/R损伤的作用 1．建立大鼠I/R模型：通过结扎大鼠左前降支建立心肌I/R损伤模型。心电图显示ST段抬高为结扎成功的标志。缺血前15min腹腔注射阈下剂量钙拮抗剂Ver0.75 mg/kg、Nif0.2 mg/kg、Dil0.5mg/kg和F21.5mg/kg。 2．通过全自动生化分析仪，检测大鼠血清中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)及其同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)的含量。 3．黄嘌呤氧化酶法检测心肌组织中超氧化物歧化酶(superoxyde dismutase，SOD)的活性，硫代巴比妥酸法检测心肌组织中丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde，MDA)的含量。 4．伊文思蓝和TTC染色法检测心肌梗死面积。通过软件Image-pro plus6.0计算缺血危险区/左室面积(area at risk/left ventricle, AAR/LV)和梗死区/缺血危险区(infarct size/area at risk, infarct size/AAR)。 结果： 第一部分： 静脉注射Ver0.5 mg/kg、Nif3mg/kg、Dil6 mg/kg或腹腔注射Ver10 mg/kg、Nif5 mg/kg并不能消除激动剂BayK8644在血流动力学上的激动效应。 腹腔注射钙拮抗剂Ver0.75 mg/kg、Nif0.2 mg/kg、Dil0.5 mg/kg和F21.5 mg/kg可不引起血流动力学变化。 第二部分： 1．腹腔注射钙拮抗剂Ver0.75 mg/kg、Nif0.2 mg/kg与F21.5 mg/kg能显著减少大鼠心肌I/R损伤后血清中LDH、CK、CK-MB的含量(p<0.05)。 2．腹腔注射钙拮抗剂Ver0.75 mg/kg、Nif0.2 mg/kg、Dil0.5 mg/kg与F21.5mg/kg能显著增加大鼠心肌I/R损伤后心肌组织中SOD的活性，减少大鼠心肌I/R损伤后MDA的含量(p<0.05)。 3．腹腔注射钙拮抗剂Ver0.75 mg/kg、Nif0.2 mg/kg与F21.5 mg/kg能显著减少大鼠心肌I/R损伤后心肌梗死面积(p<0.05)。 结论： 阈下剂量的 Ver、Nif与 F2能有效改善心肌缺血再灌注损伤，揭示钙拮抗剂存在非L-VDCC依赖途径抗大鼠心肌I/R损伤。