恶性肿瘤是衰老相关的疾病,恶性肿瘤的发病率随年龄增长而升高。除了细胞自身端粒损伤、表观遗传失调、DNA损伤的累积等因素之外,免疫微环境与肿瘤的发生密切相关。机体衰老可导致免疫系统发生一系列改变,失调的促炎/抗炎微环境可能促进肿瘤的生长。巨噬细胞作为重要的免疫细胞,可以通过自身的吞噬及分泌细胞因子调控免疫微环境。有文献报道,衰老可以增加骨髓来源巨噬细胞静息水平的氧化应激和分泌的其促炎/抗炎细胞因子比率,衰老引起神经系统巨噬细胞从抗炎M2到促炎M1的状态切换。但是,衰老过程中巨噬细胞与肿瘤发生发展的关系并不明确。本研究首先利用生物信息学方法分析了结肠癌中巨噬细胞浸润量与患者生存期的关系,结果显示,巨噬细胞浸润量高,患者生存期短,提示巨噬细胞可能与结肠癌的发生发展相关。随后,利用细胞因子芯片检测了年轻年老小鼠血清中巨噬细胞相关细胞因子的浓度,发现年轻与年老小鼠的巨噬细胞相关细胞因子存在差异。为了探究不同年龄巨噬细胞对肿瘤微环境的应答差异,我们提取分离了年轻个体与年老个体骨髓和腹腔来源的巨噬细胞,给予肿瘤上清刺激后,分别混合结肠癌细胞系CT26进行裸鼠皮下接种成瘤,结果发现年轻和年老骨髓来源巨噬与腹腔巨噬细胞对CT26皮下瘤均有一定促进作用,其中腹腔巨噬细胞对CT26皮下瘤促进作用更强,且年老腹腔巨噬细胞比年轻腹腔巨噬细胞促瘤能力更强。为了探究这其中可能的机制,我们通过qRT-PCR检测分析了一些巨噬细胞功能基因的mRNA表达水平,结果发现,相对于年轻小鼠腹腔来源的巨噬细胞,年老小鼠腹腔来源的巨噬细胞在受到肿瘤细胞上清刺激后,对肿瘤生长起促进作用的功能基因116、Mrc1以及Ccl2的表达上调表达更高,这可能是导致年轻/年老小鼠来源巨噬细胞功能差异的原因。下一步,我们探讨了巨噬细胞对于药物治疗反应的差异。我们引入了 HDAC选择性抑制剂西达本胺,通过细胞和动物实验,发现西达本胺能对抗巨噬细胞对肿瘤生长的促进作用。利用西达本胺治疗混有不同周龄小鼠来源巨噬细胞的CT26移植瘤,结果发现,混有年老小鼠腹腔巨噬细胞的移植瘤的抑制效果更强。随后,我们利用西达本胺处理不同周龄小鼠来源的巨噬细胞,并检测其相关细胞因子表达。结果发现,年老小鼠来源巨噬细胞的促炎活性有关细胞因子Nos2、Tnf、Il1p、114、1110、1112和1123表达升高明显高于年轻小鼠。综上,我们的结果提示,相对于年轻小鼠,年老小鼠来源的巨噬细胞促瘤能力更强,而且对于药物治疗的反应也更敏感,具体机制还需要进一步探讨。