【摘 要】
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[目的]研究天麻素对新生大鼠缺血缺氧性脑损伤（HIBD）与体外脂多糖（LPS）激活的BV-2小胶质细胞Notch信号通路相关蛋白（Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1）和沉默信息调节蛋白3（Sirt3）的影响,以及探讨Notch信号通路与Sirt3之间可能的作用关系,从细胞、分子和蛋白层面探索天麻素对激活的小胶质细胞的保护作用及相关信号机制。[方法]将新生3d的SD大鼠随机分为Sha
【基金项目】
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国家自然科学基金（31760297,31960194）； 云南省联合专项重点项目（2019FE001（-003））；
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[目的]研究天麻素对新生大鼠缺血缺氧性脑损伤（HIBD）与体外脂多糖（LPS）激活的BV-2小胶质细胞Notch信号通路相关蛋白（Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1）和沉默信息调节蛋白3（Sirt3）的影响,以及探讨Notch信号通路与Sirt3之间可能的作用关系,从细胞、分子和蛋白层面探索天麻素对激活的小胶质细胞的保护作用及相关信号机制。[方法]将新生3d的SD大鼠随机分为Sham组、HIBD组、HIBD+天麻素组（100 mg/kg）。将HIBD组和天麻素组大鼠进行左侧颈总动脉结扎后再放入缺氧箱（8%O2,92%N2）内缺氧2h以复制HIBD模型。采用免疫荧光染色检测各组大鼠脑中小胶质细胞的分布情况。通过免疫荧光双标染色和Western Blot实验检测大鼠脑组织胼胝体区小胶质细胞Notch信号通路相关蛋白（Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1）和Sirt3的表达水平,探讨天麻素对新生大鼠缺血缺氧性脑损伤的保护机制。体外研究将BV-2小胶质细胞随机分为Control组、DAPT（10uM）组、LPS（10 mg/L）组、LPS+DAPT组、LPS+0.17 mM天麻素组、LPS+0.34 mM天麻素组,LPS+DAPT+天麻素（0.34 mM）共同处理组。采用免疫荧光双标染色、Western Blot方法检测各实验组BV-2小胶质细胞Notch信号通路相关蛋白（Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1）、Sirt3以及炎性因子iNOS、TNF-α的表达,探讨天麻素对Notch信号通路的影响和Sirt3与Notch通路的相关联系。[结果]体内实验:（1）免疫荧光结果显示,缺血侧胼胝体区及外侧皮层较对侧大脑和Sham组激活的小胶质细胞明显增多,证明HIBD模型复制成功。（2）免疫荧光双标染色显示:与Sham组相比,HIBD后1d、3d大鼠大脑胼胝体区激活的小胶质细胞Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1、Sirt3的荧光表达明显增强（p＜0.05）,HIBD+天麻素组中 Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1 的荧光强度较HIBD组明显降低（p＜0.05）,而Sirt3的表达进一步增强（p＜0.05）。（3）Western Blot结果显示,HIBD后1 d、3d大鼠大脑胼胝体组织Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1、Sirt3蛋白表达较Sham组明显增加（p＜0.05）,在HIBD+天麻素组中Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1的表达下降,而Sirt3的表达进一步升高（p＜0.05）。体外实验:（1）免疫荧光与Western Blot结果显示:与Control组相比,LPS组中激活的BV-2小胶质细胞Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1、Sirt3的表达明显增强（p＜0.05）;0.17 mM天麻素组和0.34 mM天麻素组Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1表达较LPS组均明显降低（p＜0.05）,而Sirt3的表达增加（p＜0.05）;0.34 mM浓度的天麻素组较0.17mM天麻素组Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1表达进一步降低（p＜0.05）,而Sirt3的表达进一步增加（p＜0.05）。（2）Western Blot结果显示:Control组基本不表达iNOS、TNF-α,而LPS组iNOS、TNF-α蛋白表达明显升高（p＜0.05）;0.17mM和0.34 mM的天麻素用药后明显抑制iNOS、TNF-α的表达（p＜0.05）,两组药物之间无明显差异。（3）Western Blot结果显示:DAPT（Notch阻断剂）组与Control组相比,Sirt3表达降低,炎性因子TNF-α在两组中几乎都无表达（p＜0.05）;LPS+DAPT组与LPS组相比,DAPT处理LPS激活的BV-2小胶质细胞后,能明显降低NICD、RBP-JK、Hes-1、Sirt3、TNF-α 的表达（p＜0.05）;LPS+天麻素组+DAPT 组中 NICD、RBP-JK、Hes-1、Sirt3、TNF-α的表达也相较LPS+天麻素组均明显降低（p＜0.05）。[结论]（1）在新生大鼠HIBD后胼胝体区激活的小胶质细胞及LPS激活的BV-2小胶质细胞中,Notch信号通路相关蛋白（Notch-1、NICD、RBP-JK、Hes-1）以及保护因子Sirt3、炎性因子iNOS和TNF-α蛋白表达增高;（2）DAPT抑制BV-2小胶质细胞炎性因子TNF-α的表达,天麻素和DAPT联合应用可进一步降低TNF-α的表达;（3）Sirt3的表达受Notch信号通路的影响,并参与小胶质细胞激活的病理生理过程;（4）天麻素可能通过抑制Notch信号通路和促进Sirt3的表达,抑制小胶质细胞的激活,发挥保护作用。
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