依非韦伦为非核苷类逆转录酶抑制剂类抗艾滋病毒药物,该品由美国Merck公司研发,于1992年2月首次在美国上市,临床表现出治疗效果好,毒副作用小的特点,成为艾滋病治疗的重要药物品种之一。我国依非韦伦的合成研究尚存在成本较高,制备过程安全隐患较多的问题,对其合成工艺的研究对在我国发展该品种具有重要的价值。依非韦伦为纯光学异构体,药用其S-异构体,其R-异构体几乎不存在生物活性。目前,有关依非韦伦合成研究的文献报道很多,主要分为两类:一类为不对称合成法;一类为化学拆分法。本研究在本课题组前期所进行的依非韦伦的化学法合成工艺研究的基础上,进行其工艺改进研究,主要进行了以下两个方面的研究工作:1.采用S-(+)-扁桃酸取代原工艺中昂贵拆分剂R-(-)-莰烷酰氯:采用廉价拆分剂S-(+)-扁桃酸进行化学拆分方法的工艺探索。在拆分过程中,首先采用S-(+)-扁桃酸合成S-(+)-扁桃酰氯,然后与依非韦伦外消旋体形成酰胺,再水解得到目标物依非韦伦。分别考察了反应物料摩尔比,反应温度等条件对拆分效果的影响,得到的较佳拆分条件为:(1)第一步:制备酰氯。乙酰氯为酰化试剂,S-(+)-扁桃酸:乙酰氯=1 mol:1.2mol,S-(+)-乙酰氧基苯乙酸:氯化亚砜=1 mol:1.8 mol,加热回流反应,3.5 h可反应完全。(2)第二步:制备酰胺。此步反应是关键步骤,确定条件为以CH2Cl2为溶剂,依非韦伦消旋体:酰氯:三乙胺=1 mol:1.6 mol:1.5 mol,依非韦伦消旋体:溶剂=1 g:25 mL,反应温度为0℃,反应时间为3 h,采用乙酸乙酯/石油醚作为产物的重结晶溶剂。(3)第三步:水解。经优化得到:溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,反应温度为100℃,酰胺:水=1 g:1.6 mL,酰胺:N,N-二甲基甲酰胺=1 g:7 mL,反应时间4h,产物采用异丙醇/正己烷混合溶剂重结晶。该拆分方法成本低廉,后处理简单,环境友好,目标物品质高,工艺相对成熟,适用于工业化生产。2.采用新型反应取代原路线中的格氏反应的尝试:为规避格氏试剂在工业生产过程中存在的安全隐患,尝试采用美国专利报道的方法即不对称合成路线进行工艺路线探索。该反应采用吡咯烷基-(L)-苯丙醇胺作为手性助剂,在氢化钠作用下与溴化锌、三氟乙醇以及环丙基乙炔氯化镁形成手性的有机锌配合物,然后与2-三氟乙酰基对氯苯胺反应生成单一异构体,最后环合得到目标产物依非韦伦。按照文献方法重复反应多次后,未得到目标产物,而得到了脱去三氟甲基的副反应产物,该副产物结构经单晶衍射法证实。该研究证明碱性反应条件下,优先发生的是脱去三氟甲基的卤仿反应,对于可替代格氏反应的反应类型研究尚需进一步探索。总之,依非韦伦合成工艺的改进研究,在拆分剂的选择方面取得了显著的进步,也证实了碱性条件下优先生成副反应产物的反应情况。经过优化,整体反应收率明显提高,成本降低,在节约原料、缩短反应时间等各方面也取得了较大进展,该研究为依非韦伦实现规模化制备提供了坚实的基础。