【摘 要】
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神经胶质瘤（Glioma）是中枢神经系统（CNS）中常见的一种肿瘤,根据2010年WHO的统计数据,在中枢神经系统的肿瘤中,神经胶质瘤发生率约占45%以上。神经胶质瘤侵袭性强、复发性高、死亡率高,这些特点均与神经胶质瘤微环境（GME）中大量浸润的肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）密切相关。TAM可进一步分为M1类与M2类两种类型,其中M1类在肿瘤发生初期表现为免疫抑制作用,而M2类在肿瘤的后期则具有辅助
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神经胶质瘤（Glioma）是中枢神经系统（CNS）中常见的一种肿瘤,根据2010年WHO的统计数据,在中枢神经系统的肿瘤中,神经胶质瘤发生率约占45%以上。神经胶质瘤侵袭性强、复发性高、死亡率高,这些特点均与神经胶质瘤微环境（GME）中大量浸润的肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）密切相关。TAM可进一步分为M1类与M2类两种类型,其中M1类在肿瘤发生初期表现为免疫抑制作用,而M2类在肿瘤的后期则具有辅助肿瘤细胞的增殖与侵袭作用。目前已有大量的临床以及实验证据表明,肿瘤微环境中TAM对于肿瘤具有极强的调控作用,然而在肿瘤微环境中TAM如何产生不同作用的调控机制尚不十分清楚。A类清道夫受体（SR-A）是一种主要表达于巨噬细胞的模式识别受体,能够识别范围广泛的配体,在炎症反应中发挥关键的调控作用。SR-A在M2型巨噬细胞上表达水平较高,提示SR-A可能与M1/M2的分型转变有关。由此我们假设,SR-A可能在神经胶质瘤微环境中具有调控巨噬细胞极性分化的作用,进而影响神经胶质瘤的发生和发展。为了证实上述假说,本课题组首先在人神经胶质瘤病例和小鼠原位神经胶质瘤模型中应用免疫组化分析,发现SR-A表达水平与神经胶质瘤恶性程度具有密切的正相关。随后我们又通过免疫荧光、流式细胞术等方法证明,神经胶质瘤微环境中的SR-A主要来源于巨噬细胞,而非肿瘤细胞,同时在神经胶质瘤微环境中大量浸润的主要是骨髓源性巨噬细胞而非小胶质细胞。以上结果提示,SR-A与神经胶质瘤进程密切相关,其细胞学基础主要为骨髓源性的巨噬细胞。为了进一步明确SR-A在神经胶质瘤进程中的具体作用,我们又引入了SR-A基因敲除(SR-A-/-)小鼠,并且分别对SR-A+/+、SR-A-/-小鼠施行原位神经胶质瘤手术,构建神经胶质瘤模型。研究结果发现,SR-A-/-小鼠神经胶质瘤体积明显增大,并伴随着血管新生和肿瘤增殖能力的提高,提示SR-A基因敲除后可以促进神经胶质瘤的发展。随后我们又通过流式细胞技术、实时定量PCR和免疫组化检测了神经胶质瘤微环境中TAM浸润的种类和数量,发现SR-A-/-小鼠神经胶质瘤微环境中浸润的M2类巨噬细胞数量较SR-A+/+小鼠明显增多。与此一致的是,蛋白质芯片的分析结果显示SR-A-/-小鼠神经胶质瘤微环境中M2类的相关促肿瘤产物如Arg-1、IL-12、MMP-9、VEGF等明显增多,说明小鼠缺失SR-A之后,神经胶质瘤微环境中TAM募集增多,并且向M2类极性分化,同时表现出营养发育型巨噬细胞的特点,从而促进神经胶质瘤的增殖和血管新生,最终导致神经胶质瘤进程加快。我们还进一步验证了骨髓源性SR-A在神经胶质瘤中的作用。经过对SR-A-/-小鼠施行致死剂量的放射线照射,以灭活全部的SR-A-/-单核巨噬细胞细胞,随后再回输SR-A+/+小鼠骨髓细胞。结果显示,回输SR-A+/+骨髓细胞的SR-A-/-小鼠在给予神经胶质瘤造模后,神经胶质瘤微环境中的M2类巨噬细胞明显减少,神经胶质瘤进展明显减慢。如果给SR-A+/+小鼠植入SR-A-/-骨髓,可见神经胶质瘤发展加快。上述结果提示,SR-A通过调控骨髓源性巨噬细胞的极性分化,影响神经胶质瘤的进程。此后,我们还通过建立体外骨髓源性巨噬细胞与神经胶质瘤细胞的共培养体系,检测SR-A对于巨噬细胞的极化以及肿瘤细胞增殖和侵袭能力改变的作用。结果表明,SR-A缺失的巨噬细胞向M2类极化明显增多,同时伴随STAT3和STAT6磷酸化明显增强。如果将SR-A-/-巨噬细胞与胶质瘤细胞共培养,则瘤细胞的增殖和侵袭能力比与野生型巨噬细胞共培养时明显增强。因此,SR-A可能通过改变STAT3和STAT6信号通路的活性来调控巨噬细胞的极化,进而影响其促肿瘤功能。总之,本研究首次发现,骨髓源性巨噬细胞中的SR-A能够减缓神经胶质瘤的进程,其机制可能为减少神经胶质瘤微环境中巨噬细胞的浸润,并通过抑制STAT3和STAT6的活性,阻止巨噬细胞向M2类极化,从而减少营养发育型巨噬细胞在神经胶质瘤微环境中的聚集,发挥抑制神经胶质瘤的作用。因此,寻找肿瘤微环境中SR-A的特异性配体,增强其活性,有望成为未来神经胶质瘤治疗的新靶标。
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