乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒属的一员,它可以引起肝炎、肝硬化以及肝癌等肝脏疾病。目前,HBV的感染机制仍无定论,致细胞病变机理也尚不清楚。鉴于乙肝临床类型表现的多样化(如急性肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎、重症肝炎及HBsAg无症状携带者),因而认为HBV的致病机理与一般病毒不同。它可能不是由于病毒在细胞内增殖而直接损害靶细胞,而很可能是通过机体对病毒的免疫反应引起病变和临床症状的。因此,探索乙型肝炎病毒与免疫因子如炎症因子、干扰素的相互作用及其功能的研究是揭示HBV致病的分子机理的基础,可为乙肝及相关疾病的防治提供依据。本论文分为两大部分,分别从乙型肝炎病毒对炎症因子网络以及干扰素信号通路的调控两个方面进行了深入的探讨。首先,我们在临床水平、细胞学水平上均证明了HBV可以诱导白细胞介素29(IL-29)、白细胞介素8(IL-8)以及环加氧酶2(COX-2)这三种炎症因子的表达。在人淋巴细胞及肝癌细胞系中,IL-29可以刺激IL-8的合成,而IL-8又可以进一步地激活COX-2的表达。反过来,COX-2可以抑制IL-8的合成,而IL-8又能降低IL-29的表达。因此,我们猜想HBV感染后会以IL-29/IL-8/COX-2的顺序诱导一种新的炎症因子调控网络,其中这三种炎症因子相互调节,既包括正向调控又包括反馈抑制。其次,为了了解HBV诱导的这种炎症因子网络对于HBV感染及致病的意义,我们进一步地探讨了IL-8对IL-29的调控机制及其功能。我们发现IL-8可以通过抑制IRF3及IRF7的表达,减少其与IL-29启动子上ISRE位点的结合,从而抑制IL-29的转录和表达。同时,IL-8还可以抑制IL-29的受体IL-10R2的表达,进而减少IL-29激活的抗病毒蛋白PKR及OAS的合成,最终拮抗IL-29抗乙肝病毒的能力。再次,我们还揭示了IL-8对COX-2的表达调控的具体分子机制。我们证明了IL-8通过增强ERK及JNK的磷酸化水平,激活ERK、JNK信号通路,同时促进CREB及C/EBP入核结合到COX-2启动子上,从而激活COX-2的转录和表达。综上所述,HBV诱导一种新的炎症因子调控网络。IL-8作为该网络中的重要调节因子,不仅可以破坏IL-29的抗病毒能力,帮助HBV的持续复制和感染,它还可以诱导促炎因子COX-2的高水平表达,从而维持HBV感染及致病相关的炎症环境。这一发现拓宽了我们对HBV感染后致病机理的认识,也有助于我们发展更为合理的免疫治疗策略。干扰素反应是宿主抵御病毒感染的初级防御机制。由于干扰素兼具免疫调节及抗病毒的功能,已广泛用于乙肝的临床治疗。但是乙肝患者对干扰素的应答效果并不理想,这可能是由于HBV采取了有效的策略来对抗干扰素的活动。所以接下来我们将就HBV对干扰素激活的信号通路的调控及具体机制展开深入的研究。我们发现乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)具有抑制干扰素α (IFNα)以及干扰素λ(IFNλ)激活的JAK/STAT信号通路的功能。它可以通过抑制IFNa和IFNλ诱导的STAT1的磷酸化及入核,减少抗病毒基因的表达,拮抗IFNa和IFNλ抗乙肝病毒的能力。并且,我们还进一步地揭示了细胞因子信号传导抑制蛋白2(SOCS-2)参与了HBeAg对干扰素信号通路的调控过程。HBeAg可能是通过激活SOCS-2的表达,来抑制IFNa/IFNλ激活的JAK/STAT信号通路的。总而言之,本论文的大量工作表明：HBV可以通过诱导炎症因子的表达,形成复杂的调控网络,同时还能通过表达病毒蛋白调控干扰素信号通路,创造有利于自身的生存环境,帮助病毒持续感染,这可能正是HBV的致病机制之一。