再生障碍性贫血（AA）是多种原因造成造血功能衰竭，从而引起外周血红细胞、白细胞及血小板减少的一种综合征。AA在1888年首先由Ehrlich作为描述，1904年由Chauffard命名，并提出了相关的临床特点。绝大部分患者为后天获得性AA，尽管已知多种因素与AA的发病有关，但AA的确切致病因素尚未明了。研究表明，AA与遗传有关，当患者接触某种对造血系统有毒性作用的物质后，该种潜在的遗传缺陷将影响造血干/祖细胞（HSC）的自我更新能力，最终导致AA的发生；或者由于多种有害因素长时间的毒性作用，使不正常的HSC呈克隆增生样生长，最后成为骨髓中的主要细胞群体，导致AA的发生。长期以来有关AA发生的病因可归纳为：（1）HSC的缺乏或内在缺陷；（2）骨髓造血微环境的损害而导致多种造血细胞生长因子分泌紊乱；（3）细胞或体液免疫功能异常。HSC缺乏或异常一直被认为是AA患者造血功能衰竭的主要病理机制，虽然目前尚无法测定HSC的数量，但应用体外集落形成试验已发现AA患者骨髓中粒-单集落形成单位（CFU-GM）和红系爆发集落形成单位（BUF-E）明显减少。进一步研究发现，AA患者骨髓细胞集落形成减少并非由于患者HSC减少或缺陷所至，而与患者淋巴细胞或抑制性T细胞的作用有关，然而，目前的研究尚不能确定HSC缺乏是发病的原因，抑或是结果。应用马法兰或局部照射造成骨髓造血功能损伤的动物模型可产生二种不同类型的骨髓造血功能障碍，接受马法兰的动物外周血或骨髓细胞数可正常，但给予氯霉素后可产生典型的AA表现，而对照组动物骨髓或血象无变化；小鼠局部予大剂量照射（20Gy）后，造成该部位骨髓造血功能障碍，由于正常部 再生障碍性贫血免疫致届机制的研究 摘要 位HSC的迁入，其造血功能可恢复正常，但数月后该部位造血功能 逐渐低下，直至衰竭。根据以上的结果，提出了AA发病的“种子” 和“土壤”学说。 共刺激信号是Brestcher等首先提出来的，它极大地丰富了免 疫学基础理论的研究，促进了免疫学的发展。T细胞在其抗原受体 识别抗原递呈细胞表达的MHC－抗原复合物后，获得一个抗原特异性 信号，继而T细胞的活化必须获得它与抗原递呈细胞表达的膜分子 相互作用后产生的第H信号，若仅有第一信号，T细胞将进入无反 状态或免疫耐受状态，甚至引起程序死亡。阻断第二信号，可诱导 T细胞特异性免疫耐受的产生，有助于自身免疫疾病或超敏反应及 异体移植排斥的防治。共刺激信号的发现促进了免疫学的发展，继 而一些新的免疫学治疗策略、方法及生物制剂应运而生，并迅速得 到实验证实和运用。 骨髓造血微环境是HSC增殖和分化的场所，骨髓造血微环境的 破坏可导致多种骨髓基质细胞合成或释放细胞因子的异常，业己证 实，骨髓基质细胞可产生多种造血细胞生长因子，参与HSC增殖和 分化的正负调节，如干细胞因子3CF人 白细胞介素0L）及肿瘤 坏死因子A（IN’－－川）等。研究发现，AA患者外周血和骨髓中对 造血功能具有抑制作用的多种细胞因子如IL上，干扰素－Y（IFN－Y） 等含量增加，应用抗IFN－Y单克隆抗体中的IFN－Y后，其集落形成 明显增加，说明fN－Y含量增加对正常造血起负性调节作用。用免 疫抑制剂如抗胸腺细胞或淋巴细胞球蛋白（ATG或ALG）以及环胞 菌素A（CyA）治疗AA，其疗效为50％一80％，由此表明即使重型 再生障碍性贫血uAA），其体内仍有少量造血干细胞的残留，且干 细胞减少可能是免疫介导的细胞毒性作用所致。T淋巴细胞介导的 造血抑制作用被认为在AA的发生中起重要作用。有证据表明，异 常活化的T细胞可释放多种负性造血细胞生长因子抑制正常造血活 动，患者外周血尤其是骨髓中有大量异常活化的淋巳细胞的浸润， 现己从一名CyA依赖的患者体内分离并建立了对自身HSC具有杀 v 7 再主障碍性贫血免疫致病机制的研究 摘要 伤作用的T淋巴细胞株，体外实验证实该类T细胞可抑制HSC的集 落形成。由此可见，T淋巴细胞的异常活化在AA的发病过程中起 着至关重要的作用。 鉴此，从共刺激分子在AA中的调节表达；相互作用及其与AICD 异常的关系着手，可进一步分析淋巴细胞异常活化的原因与获得性 AA预后的相关性及其细胞的产生和调控机制。共刺激分子对AAT 淋巴细胞活化、增殖、凋亡及细胞因子产生的影响，不仅在理论上 有助于阐?