大多数育龄期妇女在月经周期的黄体期,会周期性出现一系列精神、躯体和行为方面的症候群,称为经前期综合征(premenstrual syndrome, PMS)。其中,伴有严重情绪改变并影响其社会功能的PMS称为经前焦虑性障碍(premenstrual dysphoric disorder, PMDD),影响着大约3%-8%的育龄期妇女。美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)的附录将PMDD定义为精神类疾病,并制定了严格而特异的诊断标准。2013年最新版的DSM-V将其正式归类于情感障碍类疾病。PMDD会明显影响患者的家庭生活、人际交往和工作效率,在临床上越来越受到重视。PMDD的病因是多因素的,对其病理生理学机制的深入探讨,可以为精确诊断和特异性靶向治疗提供方向。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA),是人脑内最重要的抑制性神经递质,和大脑的各项生理活动相关,尤其是情绪调节和认知功能方面。脑内GABA水平的异常已被证实和许多精神类疾病的病理生理机制相关,如抑郁症、焦虑症、双极障碍等。越来越多的证据表明,抑制性GABA能递质系统的失调和PMDD的发病机制密切相关。研究人员对卵巢激素及其代谢物与GABA能系统间的相互作用做了细致研究。例如,神经甾体(neurosteroids)类物质对GABA合成酶一谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD)及GABA受体的功能都有着调节作用。PMDD病人黄体期的血清GABA浓度也较正常女性减低。但是,PMDD患者脑组织内GABA含量的活体研究鲜有报道。氢质子磁共振波谱技术(!H-MRS)应用原子核在不同化学环境下的化学位移来无创性的检测和量化活体内各种代谢物含量,如天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)、肌醇(mI)、谷氨酸(Glu)和乳酸(Lac)等。’H-MRS技术已在许多中枢神经系统(CNS)疾病中得到了广泛应用。由于脑内GABA含量较低且与其他主要代谢物的波峰相重叠,常规MRS难以准确地对GABA信号进行测量。随着波谱编辑技术的进步,尤其是MEGA-PRESS (MEscher-GArwood Point RESolved Spectroscopy)序列的应用,使得我们可以分离、量化活体脑组织内GABA的含量。目前,MEGA-PRESS波谱序列已被成功应用于神经科学、疾病研究、药理学等多个领域。因此,本研究的主要目的是在3. OT MR扫描仪上,应用MEGA-PRESS序列测量PMDD患者晚黄体期脑内额叶、左侧基底节区GABA的含量,探讨PMDD患者与年龄相匹配的健康女性相应脑区内GABA含量是否存在差异。此外,PMDD、 PMS患者脑内GABA含量的比较也是本实验的一项研究内容。论文分三个部分,摘要如下：第一部分：MEGA-PRESS技术测量脑内GABA含量的可重复性研究目的：利用MEGA-PRESS序列检测正常志愿者脑内额叶、左侧基底节区的GABA含量,探讨GABA简单量化、相对量化和绝对量化这三种方法下的组内和组间可重复性。材料与方法：研究对象包括10名健康志愿者(5男,5女),均为右利手,平均年龄为26.5±2.3岁,年龄范围23-30岁。所有扫描均在3.0T飞利浦MRI扫描仪(Achieva, TX, Best, The Netherlands)上完成,8通道头线圈作为发射和接收线圈。首先采用T1加权TFE序列来获取MR高分辨率三维大脑结构图像,用于感兴趣区的定位和图像分割。然后应用MEGA-PRESS序列采集研究对象额叶及左侧基底节区两个感兴趣区(VOI)的GABA波谱数据。最后,应用无水抑制的波谱序列采集相应VOI组织水的信号,以作为绝对量化的参考。所有志愿者都至少扫描2次,间隔时间至少24小时。其中3名男志愿者在4星期内连续扫描4次,每次间隔时间至少5天。利用FSL软件包对T1加权结构图像进行分割,得到脑灰质、白质和脑脊液三种成分的体积分数。应用jMRUI v4.0软件对MEGA-PRESS波谱数据进行后处理。对GABA的含量进行简单量化(GABA+)、相对量化(GABA+/Cr)和绝对量化([GABA+]),并计算相应的平均值、标准差和变异系数。结果：应用MEGA-PRESS序列,我们成功采集了10名志愿者的共52个VOI的GABA波谱数据。经过jMRUI v4.0软件处理后,GABA+峰都能较好的显示。三种量化方法的比较结果显示,无论是组内还是组间的可重复性,[GABA+]的变异系数都最低,GABA+/Cr其次,GABA+的变异系数最高。结论：MEGA-PRESS技术在检测GABA信号上有较高的稳定性。对于GABA量化的组内和组间可重复性,绝对量化都要优于相对量化,简单量化的可重复性最差。第二部分：经前焦虑性障碍患者脑内GABA含量的研究目的：应用MEGA-PRESS技术测量经前焦虑性障碍(PMDD)患者及年龄相匹配的健康志愿者脑内额叶、左侧基底节区GABA含量,比较PMDD患者脑内GABA含量较正常志愿者有无差异。材料和方法：20名初诊为PMDD的患者(平均年龄：23.0±1.6岁)和20名年龄相匹配的健康对照组(HCs)(平均年龄：23.6±1.4岁)参与了本研究。所有研究对象均为月经规律的右利手女性。采用每日症状严重程度日记(DRSP)量表来评估症状的严重程度。所有扫描均安排在月经周期的晚黄体期,扫描设备为飞利浦3.0T MRI扫描仪。首先采用T1加权TFE序列来获取MR高分辨率三维大脑结构图像,用于感兴趣区的定位和图像分割。然后应用MEGA-PRESS序列采集与情绪调节相关的额叶、左侧基底节区的GABA波谱数据。最后,应用无水抑制的波谱序列采集相应VOI组织水的信号,以作为浓度参考。应用jMRUI v4.0软件对MEGA-PRESS波谱数据进行后处理和量化。GABA的绝对浓度[GABA+]作为主要的结果,此外我们还计算了Glx/Cr. NAA/Cr和Cho/Cr的比值。采用单因素方差分析(ANOVA)比较PMDD组和HCs组之间代谢物的含量差异,并应用Pearson相关系数评价PMDD患者脑内[GABA+]、Glx/Cr值与Δ DRSP得分的相关性。结果：在额叶VOI, PMDD组的[GABA+]低于对照组(1.35±0.10 vs.1.43±0.11),差异有统计学意义(F=5.81,p=0.02)；PMDD组的Glx/Cr比值明显高于对照组(F=7.07,p=0.01)。在左侧基底节区VOI, PMDD组的[GABA+]也低于对照组(1.22±0.09 vs.1.30±0.10),差异有统计学意义(F=7.26,p=0.01)；而Glx/Cr比值在两组间无明显统计学差异(F=1.66,p=0.21)。此外,两组间的NAA/Cr、Cho/Cr匕值在额叶、左侧基底节区均无明显统计学差异(p均>0.05)。相关性分析结果显示,PMDD组额叶及左侧基底节区[GABA+]、Glx/Cr值与ΔDRSP评分均无明显相关性(p均>0.05)。结论：我们的研究表明PMDD患者额叶、左侧基底节区的GABA+含量明显减低,并且额叶Glx含量升高。这些结果说明抑制性GABA能神经递质系统的失调可能是PMDD发病的一个重要的神经生物学机制,为PMDD患者的治疗提供了一个潜在的治疗靶点。第三部分：经前焦虑性障碍与经前期综合征患者脑内GABA含量的比较研究目的：应用MEGA-PRESS序列,测量经前期综合征(PMS)女性脑内额叶、左侧基底节区VOI内GABA的含量,比较PMS及第二部分实验中PMDD和HCs组三组之间的GABA含量有无统计学差异。材料与方法：本研究共纳入20名临床初诊为PMS的女性(平均年龄：23.8±1.1岁；年龄范围：21-26岁),均为月经规律的右利手女性。每日症状严重程度日记(DRSP)用来评估症状的严重程度。所有扫描均安排在月经周期的晚黄体期,扫描设备为飞利浦3.0T MRI扫描仪。扫描方案同第二部分,采用T1加权TFE序列、MEGA-PRESS序列来分别获取大脑结构图像和GABA波谱数据(额叶、左侧基底节区)。波谱数据的后处理采用jMRUI v4.0软件。GABA的绝对浓度[GABA+]作为主要结果,同时也计算了Glx/Cr的比值。采用单因素方差分析(ANOVA)比较三组之间代谢物的含量差异,并应用Pearson相关系数评价PMS组脑内[GABA+]值与ΔDRSP得分的相关性。结果：在额叶VOI, PMS、PMDD及HCs组的[GABA+]水平有明显统计学差异(F=4.93,p=0.01)。三组间两两比较结果显示PMDD组[GABA+]比HCs组明显减低(p=0.02),PMS组[GABA+]也较HCs明显减低(p=0.03),而PMS组与PMDD组比较,未见明显统计学差异(p=0.99)。Glx/Cr比值在三组间有明显统计学差异(F=3.27,p=0.045)。 两两比较结果显示,PMDD组的Glx/Cr比值比HCs组明显升高(p=0.04)；而PMS组与PMDD组、HCs组间则未见明显统计学差异(p=0.21；p=0.71)。在左侧基底节区VOI, [GABA+]值在三组间有明显统计学差异(F=4.04,p=0.023)。两两比较结果显示,PMDD组的[GABA+]值比HCs组明显降低(p=0.02),而PMS组与PMDD组、HCs组间则未见明显统计学差异(p=0.13；p=0.71)。Glx/Cr的比值在三组间无明显统计学差异(F=1.39,p=0.26)。相关性分析结果显示,PMS组额叶及左侧基底节区[GABA+]值与ΔDRSP评分均无明显相关性(p均>0.05)。结论：PMS女性和PMDD患者额叶的GABA+含量均较匹配的对照组明显减低,而PMS和PMDD两组间额叶、左侧基底节区的GABA+含量均无明显差异。PMS和PMDD可能共同构成了一个连续的病理生理学进程。抑制性GABA能神经传递的异常可能是PMS和PMDD发病中共有的神经生物学机制。