【摘 要】
：
背景顺铂（DDP）是多种肿瘤（如卵巢癌、肺癌）的一线化疗药物,但治疗过程中逐渐产生的耐药性将最终导致治疗失败。“CPG2-ZD2767P”属于“酶-前药”体系,其活性分子为ZD2767D;“CPG2-ZD2767P”可实现肿瘤靶向治疗,在初步临床试验中受限于毒性,且对ZD2767D之药代（PK）特征迄今未阐明。基于超声空化可提高血管、细胞膜通透性,进而影响肿瘤组织、细胞PK的特性,本实验室发展了“
论文部分内容阅读
背景顺铂（DDP）是多种肿瘤（如卵巢癌、肺癌）的一线化疗药物,但治疗过程中逐渐产生的耐药性将最终导致治疗失败。“CPG2-ZD2767P”属于“酶-前药”体系,其活性分子为ZD2767D;“CPG2-ZD2767P”可实现肿瘤靶向治疗,在初步临床试验中受限于毒性,且对ZD2767D之药代（PK）特征迄今未阐明。基于超声空化可提高血管、细胞膜通透性,进而影响肿瘤组织、细胞PK的特性,本实验室发展了“ZD2767P-CPG2-US”体系。前期研究证实“ZD2767P+CPG2+US”可有效灭活DDP耐药人卵巢癌、肺癌细胞;对裸鼠卵巢癌皮下瘤有效,治疗后肿瘤体积缩小、质量减轻。目的1.探讨“ZD2767P-CPG2-US”体系在DDP耐药肿瘤细胞的药代-药效（PK-PD）。2.探讨“ZD2767P-CPG2-US”对裸鼠原位卵巢肿瘤的疗效、治疗安全性。方法1.建立分光光度法检测细胞匀浆液中ZD2767P、ZD2767D。2.在SKOV3、SKOV3/DDP、A549、A549/DDP细胞探讨细胞内ZD2767P、ZD2767D之PK,确定峰值浓度(Cmax)、曲线下面积(AUClast)、平均滞留时间(MRTlast)、细胞药物摄取率。3.碱性、中性彗星实验检测A549、A549/DDP细胞总DNA断裂、双链断裂损伤。4.建立SKOV3、SKOV3/DDP裸鼠原位卵巢肿瘤模型,探讨治疗对生存期的影响。5.建立SKOV3、SKOV3/DDP裸鼠皮下瘤模型,在治疗后第2、14天检测血常规、肝肾功,评估治疗的安全性。结果1.双波长分光光度法可同时测定细胞匀浆液中ZD2767P、ZD2767D。2.ZD2767D之PK。SKOV3和SKOV3/DDP:ZD2767P+CPG2+US组的Cmax、AUClast、MRTlast和药物摄取率均高于ZD2767P+CPG2组(Cmax:1.6～2.0倍,P<0.0001～0.0193;AUC:1.8～3.6倍,P<0.0001～0.0172;MRT:1.2～1.9倍,P<0.0001～0.0110;药物摄取率:6.1～8.4%vs.3.6～5.2%,P<0.0001～0.0236)。SKOV3和SKOV3/DDP细胞在ZD2767P+CPG2和ZD2767P+CPG2+US组的细胞内PK呈非线性PK特征。A549和A549/DDP:ZD2767P+CPG2+US组的Cmax、AUClast、MRTlast和细胞摄取率均高于ZD2767P+CPG2组(Cmax:1.6～2.0倍,P=0.0006～0.0382;AUC:1.8～3.5倍,p<0.0001～0.0066;MRT:1.1～1.9倍,P<0.0001～0.0274;药物摄取率:6.4～8.7%vs.3.7～4.5%,P=0.0003～0.0293)。A549和A549/DDP细胞在ZD2767P+CPG2组的细胞内PK呈线性PK特征,在ZD2767P+CPG2+US组呈非线性PK特征。3.碱性彗星实验中,在24～72h,A549、A549/DDP细胞的ZD2767P+CPG2+US组彗星形成率高于ZD2767P+CPG2组（A549:P<0.0001;A549/DDP:P<0.0001）。A549、A549/DDP细胞的彗星形成率类似（ZD2767P+CPG2组:P=0.0543～0.6244,ZD2767P+CPG2+US组:P=0.0563～0.2185）。中性彗星实验结果与碱性彗星实验类似,ZD2767P+CPG2+US组彗星形成率高于ZD2767P+CPG2组,A549、A549/DDP细胞基本一致。A549、A549/DDP细胞的中性彗星形成率接近碱性彗星形成率。4.在原位卵巢肿瘤裸鼠模型中,与对照组相比,ZD2767P+CPG2和ZD2767P+CPG2+US组生存期延长（SKOV3肿瘤:25.0±1.6 vs.33.0±3.5/39.2±1.8 d,P<0.0001;SKOV3/DDP肿瘤:8.7±3.9 vs.16.2±4.8/22.3±7.3 d,P=0.0015）。5.ZD2767P+CPG2+US治疗裸鼠卵巢皮下瘤,无明显骨髓抑制、肝肾毒性。结论1.活性分子（ZD2767D）之细胞内PK,ZD2767P+CPG2+US与ZD2767P+CPG2不同,前者Cmax、AUClast、MRTlast和药物摄取率值更高。ZD2767P+CPG2+US可直接诱导DDP耐药肿瘤细胞发生DNA双链断裂。2.在裸鼠原位卵巢肿瘤模型,ZD2767P+CPG2+US治疗可延长荷瘤动物生存期。3.在裸鼠皮下移植瘤模型中,ZD2767P+CPG2+US治疗的体内安全性良好。
其他文献
恶性肿瘤是一种对人类生命威胁性极大的高危性疾病,其发病率和死亡人数都在逐年升高。肿瘤标志物对于肿瘤的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测和预后评估具有重要的参考价值,但目前临床使用的各类对肿瘤标志物的测定方法仍有一定局限性。生物传感器是利用生物活性物质作为识别元件,将识别到的靶标通过转换元件输出信号,达到检测目的的装置,它具有简便、高灵敏、高特异等优点,其中,光学生物传感器是运用最多的一种。等温
宫颈癌是全世界最常见的女性恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势,且倾向年轻化。长链非编码RNA是一类转录本长度大于200nt的内源性RNA,在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Lnc RNA DLEU2是我们利用生物信息学方法,基于GEO数据库和TCGA数据库中数据筛选到的在宫颈癌组织中显著高表达的基因之一。通过临床组织样本验证和临床相关性分析,证实了lncRNA DLEU2在宫颈癌组织显著高
乳腺癌目前已成为全球女性发病率第一的癌症,也是全球威胁女性健康的头号敌人,其发病率仍呈上升趋势。在用于乳腺癌诊断的生物标志物中,人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）是被广泛认为最有价值的标志物,并且它还是最重要的靶向药物作用的针对位点。最新研究表明,30%左右的乳腺癌患者存在着HER2过表达,它已经成为在临床中评估乳腺
目的1.初步探究PLCε和Twist1在前列腺癌及前列腺增生组织中的差异表达及其与临床各病理参数的关系;前列腺癌患者及前列腺增生患者血浆中Twist1的表达及其与临床各病理参数的关系。2.论证Twist1是否能调控前列腺癌的线粒体代谢。3.在此基础上探究PLCε是否通过关键分子Twist1调节前列腺癌细胞的线粒体代谢及迁移能力。4.进一步深入探究PLCε调节Twist1表达的机制。方法1.GEO、
背景:原发性肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其发病率居全球癌症发病第六位,死亡率居全球癌症死亡第四位,而中国肝癌新发病例和死亡病例数约占全球总数的50%以上[1]。在癌症总体发病率和死亡率呈下降趋势的情况下,肝癌的发病率仍以每年2%-3%的增速增长[2]。肝炎病毒感染、过量摄入酒精,黄曲霉毒素等是肝癌发生的高危因素。我国肝癌患者中,
目的:非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）是发生在支气管黏膜上皮的肿瘤,其发病率在所有恶性肿瘤中位居第二,死亡率更是排在榜首。现阶段非小细胞肺癌的治疗主要取决于疾病的分期,早期肺癌患者多数选择手术切除,五年生存率高达80%-90%;但晚期患者不能进行手术切除,五年生存率只有15%-20%。尽管针对不同靶点开发的靶向治疗药物发展迅速并明显延长了病人的生存期
目的:雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy,ADT）是前列腺癌（prostate cancer,PCa）一线治疗策略的重要组成部分,然而经ADT治疗的晚期前列腺癌患者中很大一部分会复发并持续发展为致命性的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,m CRPC）。因此,早期识别并阻断这
聚焦超声消融手术（focused ultrasound ablation surgery,FUAS）或高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound,HIFU）技术用于治疗乳腺癌的效率仍有待于进一步提高。为此,针对如何提高HIFU治疗效率的各种研究则应运而生。其中最如火如荼的莫过于HIFU增效剂的研究。课题组近年开始开展对生物靶向性HIFU增效剂的研究,以厌氧菌
临床上,糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）广泛用于缓解化疗药物的副作用如恶心、呕吐等,也用于调节免疫疗法所造成的免疫相关不良反应（ir AEs）。以往认为GCs对免疫系统具有强大的抑制作用,而GCs对免疫反应的抑制作用似乎与临床上肿瘤治疗中的联合使用是相悖的。以往认为GCs的作用途径主要通过其受体（GR）依赖途径发挥基因组调控模式,而GCs非受体依赖途径在肿瘤进展中的作用机制尚不
背景:多发性骨髓瘤是常见的血液系统恶性肿瘤,虽然近年对多发性骨髓瘤的治疗取得到较大的进展,但MM仍然是无法治愈的疾病,大多数患者会出现复发并需要进一步的治疗,而此时的由于药物的不良反应以及耐药问题会使得复发的多发性骨髓瘤疗效不佳,因此需要寻找新的药物和靶点对多发性骨髓瘤进行治疗。单克隆抗体是由B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体,目前已广泛用于疾病的诊断、预防、治疗以及免疫机制的