背景与目的:血压是受环境与多基因控制的复杂的数量性状。血管局部一氧化氮(NO)是内皮一氧化氮合成酶(endothelium nitrogen monoxide synthase,eNOs)以L—精氨酸为底物合成的。NO生成后弥散进入血管平滑肌细胞,激活腺苷酸环化酶引起血管平滑肌松弛,血管舒张。eNOs是强有力的血管张力及周围循环阻力的调节因子。以上提示eNOs基因的突变可能导致NO合成的障碍,进而引起血管阻力的增加,体循环血压升高。有研究发现原发性高血压患者内皮依赖的舒张功能受损,原发性高血压患者在基础状态时全身NO生成减少。在eNOs基因敲除鼠发现动脉血压升高,而过量表达eNOs的转基因鼠,基础收缩压和舒张压都有减低。以上的研究都提示eNOs基因的改变可能参与人类原发性高血压的发生。eNOs基因外显子7的单核甘酸多态性894G/T引起氨基酸的替换,即氨基酸残基的298位点天冬氨酸代替谷氨酸(Glu298Asp)。国外有研究发现Glu298Asp 与冠脉痉挛和心梗相关,对此位点与高血压的关系已进行了较多的研究,但其与原发性高血压的关系仍有争议。有报道在一个日本人群中Glu298Asp多态性与原发性高血压有显著相关性,高血压患者中298Asp等位基因的频率较对照组显著升高。但是,另一项对高加索人群的研究却显示298Glu等<WP=5>位基因与原发性高血压显著相关。近来的一些研究未证实eNOs基因的突变对高血压的发生起重要作用。国内占伊扬的研究发现在老年人此基因突变与原发性高血压相关。我们选取了一个相对较大的样本进行病例对照研究,以探讨中国大连人群eNOs 基因Glu298Asp多态性与原发性高血压的关系。方法:在大连医科大学附属第二医院门诊选取277名高血压患者,所有高血压患者血压达到WHO和中国高血压联盟诊断标准或正在接受抗高血压药物治疗。在门诊体检人员中选取547名血压正常者作为对照者,血压<140/90mmHg并且未使用抗高血压药物。所有入选者排除继发性高血压、糖尿病、冠心病、肾功不全,大连籍并在大连居住十年以上。采血后测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),同时检测基因型。采集入选者的临床资料,包括身高、体重、是否有吸烟、饮酒嗜好及高血压家族史。109名高血压患者超声心动图检查确定室间隔及左室后壁厚度。用标准方法从3ml 全血中提取基因组DNA。使用聚合酶链反应(PCR)及限制性片断长度多态性(RFLP)分析确定eNOs Glu298Asp多态性。除另外标注,所有变量均采用均数±标准差的形式表示。P<0.05认为有统计学差异。所有统计分析采用SPSS11.5统计软件,各组间基因型及等位基因频率分布的比较采用Pearsonχ2检验,两组间均数的比较采用单因素方差分析。使用Logistic 回归分析混杂因素如年龄、性别、家族史、TC 、TG、 BMI及基因型对高血压的影响。结果:高血压与对照组间HDL-C 、LDL-C水平无差异。两组间在年龄、TC、TG、BMI方面有显著差异。高血压组年龄、TC、TG、BMI均较高。吸烟、饮酒及有家族史者在高血压组所占比例较高。高血压和对照组的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(高血压组χ2=2.10;对照组χ2=1.14),但基因型频率及等位基因频率在两组人群中分布无差异。高血压组氨基酸298位GG 、GT、TT基因型频率分别为84.1%,14.4%,1.4%,在对照组为85.6%,13.5%,0.9%(p=0.73)。Asp等位基因的频率在高血压组及对照组分别为8.7%和7.7%, (P=0.50)。我们把不同年龄(≤40,41-59,≥60),性别和BMI(≤25,>25)者进行分层<WP=6>分析仍未发现基因型的分布在各组间有差异。而且,在有家族史的高血压患者及无家族史的对照者两组间基因型的分布也无差异(P=0.25)。进一步采用隐性遗传模型把GG和GT基因型合并,比较高血压组和对照组GG+GT和TT基因型的分布仍未发现有显著差异(p=0.49)。各基因型间临床资料的比较均未显示有统计学差异。Logistic回归显示年龄、BMI、家族史及饮酒是高血压发病的独立危险因素,OR值分别为1.09(P<0.001)、1.28(P<0.001)、9.53(P<0.001)和2.26(P<0.05)。 结论:本实验显示年龄、BMI、性别、吸烟、饮酒是高血压的独立危险因素。eNOs基因glu298Asp突变可能不是大连人原发性高血压的主要易感基因。有可能是目前尚未发现的eNOs基因中的功能突变与原发性高血压相关。最终确定某个基因参与原发性高血压的发生还需要设计良好的大样本的重复实验及以家族为基础的连锁分析。