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肿瘤相关因子与CD11b+Gr1+髓系抑制细胞(MDSCs)的急剧增加有关。MDSCs是免疫抑制网络中一个非常重要的成分，它们抑制免疫反应，引导免疫耐受。尽管人们对髓系抑制细胞的表型、功能以及引导因素有所了解，但调控荷瘤鼠中MDSCs的扩增的细胞内调控机制仍然不清楚。本论文主要探讨了肿瘤对CD11b+Gr1+髓系抑制细胞miRNA和基因表达的影响，确定了部分肿瘤相关miRNAs及其靶基因对髓系抑制细胞分化与功能的作用。这些结果将对肿瘤以及免疫相关疾病的治疗产生重要影响。
主要结果如下：
(1)髓系抑制细胞miRNA的表达受肿瘤相关因子的调节。首先利用肿瘤上清诱导了骨髓细胞(BMCs)向髓系抑制细胞MDSCs的分化，收集分化的细胞进行了microRNA芯片和基因芯片分析，结合qRT-PCR和荧光标记探针，鉴定了一些肿瘤相关的miRNAs和基因，如miR-17-5p，miR-20a和miR-223等在肿瘤上清诱导髓系抑制细胞的microRNA芯片中表达异常，而MEF2C等基因在肿瘤上清诱导髓系的分化的基因芯片中表达上升。
(2)肿瘤相关miRNA223通过靶向MEF2C能够影响髓系抑制细胞的分化。与正常小鼠的脾脏中的CD11b+Gr1+细胞相比，肿瘤相关的MDSCs和它们的亚群MO（单核形态的）-MDSCs和PMN（粒细胞形态的）-MDSCs中miR-223的表达降低。在肿瘤相关因子刺激下，骨髓细胞BMCs能分化成为CD11b+Gr1+细胞，而且在分化过程中，miR-223前体和成熟的miR-223的表达下降，这说明了肿瘤相关因子能调控miR-223的表达。令人惊奇的是，miR-223显著的抑制了肿瘤相关因子刺激下骨髓细胞(BMCs)向CD11b+Gr1+MDSCs的分化。利用静脉注射的移植免疫荷瘤鼠模型，发现miR-223能够抑制CD11b+Gr1+MDSCs的积聚，而miR-223的靶分子MEF2C能促进CD11b+Gr1+MDSCs的积聚；与静脉注射了转染对照组的BMCs的荷瘤鼠相比，静脉注射转染miR-223的BMCs的荷瘤鼠其肿瘤生长明显减缓。因为miR-223及其靶分子MEF2C在小鼠和人类的物种之间高度保守，miR-223在控制肿瘤病人CD11b+Gr1+MDSCs的积聚过程中可能起到很重要的作用。
(3)肿瘤相关miRNA-17-5p和miR-20a通过靶向STAT3能够影响髓系抑制细胞的功能。STAT3在调控MDSCs的抑制能力中起到很重要的作用，研究发现STAT3的表达能被miR-17-5pandmiR-20a调节。miR-17-5pandmiR-20a转染荷瘤鼠的MDSCs能显著的降低活性氧ROS的表达和过氧化氢H2O2的产生，而这一过程是能被STAT3调节的。转染了miR-17-5pandmiR-20a的MDSCs对抗原特异性的CD4和CD8T细胞的抑制能力减弱，更重要的是，体内动物实验实验证明.miR-17-5pandmiR-20a都能缓解MDSCs的抑制能力。在肿瘤相关的MDSCs中发现miR-17-5pandmiR-20a的表达比正常小鼠脾脏中的CD11b+Gr1+细胞要低，且肿瘤相关因子也能降低miR-17-5pandmiR-20a的表达。miR-17-5pandmiR-20a表达的调控可能对于癌症病人克服由MDSCs介导的免疫耐受起到很重要的作用。这说明miR-17-5pandmiR-20a通过抑制STAT3的表达可能作为抵抗疾病特别是癌症的免疫治疗的靶分子。
(4)肿瘤相关miR-17-5p和miR-20a能够影响LPS引导的共刺激分子的表达。在不同的时间段检测到miR-17-5p和miR-20a在TLR4配体LPS处理的RAW264.7细胞中表达水平的变化。结果显示在LPS刺激的RAW264.7细胞，成熟的miR-17-5p和miR-20a的表达先上升，至12h后表达开始下降。重要的是，miR-17和miR-20a在TLR/LPS刺激下对小鼠巨噬细胞表面抗原CD80和CD86的表达有显著影响。LPS刺激CD80和CD86的上调能被miR-17和miR-20a抑制，说明肿瘤因子相关的miR-17和miR-20a能够调控抗原提呈细胞表面共刺激分子CD80和CD86的表达。