癌症是一种DNA损伤修复反应(DDR)失能的疾病。随着人们对肿瘤中的重要细胞信号通路越来越多地了解,靶向治疗成为了目前癌症治疗的一种有效手段。使用药物作用于更多特殊、失调和突变的信号通路来抑制致癌激酶的方法是癌症治疗的一个较好的选择。因此,致癌激酶的抑制剂研发对癌症治疗具有十分重要的实际意义。计算机辅助药物分子设计能够合理地增大新药发现和确定新药靶点的可能性,并且能够有效减少成本,推动抗癌药物研发的进程。在本论文的第一章中,我们强调了肿瘤的引发与增生是与控制细胞周期,DNA修复和细胞凋亡的机制紊乱等因素直接相关的,并对致癌激酶的分类和结构又进行了重点分析。而且,我们也对具有抗癌作用的激酶抑制剂的类别和现状进行了系统的综合分析。此外,我们还简短地介绍了药物发现的一般流程,突出了计算机辅助分子设计方法的重要性。Chkl,作为一种传递DNA损坏信号的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,由于参与癌症引发和扩散,成为了抗癌药物作用的重要靶点。而到目前为止Chk1的一种新型抑制剂三唑酮类化合物活性变化的结构依据仍不明确。在论文的第二章中,我们采用综合性计算研究方法(分子对接、MD模拟、结合自由能计算)探索了影响活性的关键结构因素。为了确定影响三唑酮化合物抑制剂活性的结构特点,我们选用另一种已投入临床使用的Chkl抑制剂MK-8776作为参照进行了模拟研究。从分子水平上对三唑酮抑制剂进行比较分析,从而揭示了重要的结构和能量性质。所研究的抑制剂总体上都与Chk1的残基Leu14, Val22, Ala35, Glu84, Tyr85,Cys86和Leu136构成的活性口袋结合。而且,在三唑酮抑制剂分子中引入疏水基团有利于与Chk1结合,残基Leu136在Chk1-MK-8776中对总体结合自由能的贡献与其在Chkl-三唑酮复合体系中的贡献存在较大差别恰好证实了这一点。R1位上的极性氢原子与残基Cys86形成的氢键可以使抑制剂处于一种有利于与Chkl结合的位置。但是,向R2位引入亲水基团将容易减小结合作用力。这项研究工作所获得的信息将有利于指导更加有效的靶向Chkl新型抑制剂的设计。黄酮,属于黄酮类化合物的一种,由于其潜在的医学用途吸引了人们的广泛关注。最近研究发现,一系列的黄酮化合物能够有效抑制CK2,并且副作用较小。但是,到目前为止,CK2与黄酮化合物之间的准确结合模式以及影响生物活性的结构依据还不十分清楚。在论文的第三章,我们采用计算研究方法从分子水平上详细解释了CK2与黄酮化合物的相互作用机制。首先我们从四种不同的对接方式的对接结果中获得相对可靠的起始复合物结构。接着采用MD模拟和结合自由能计算与分解进一步研究,我们发现预测的结合自由能与pIC50具有较好的相关性(R=0.86),这说明了MD模拟的必要性。而且,结果清楚地显示出疏水残基Val39、Val47、Ile60、Phel07、Asnl12、Metl57和Ile168在黄酮化合物与CK2结合中起主要作用,并且确定了影响生物活性的重要结构因素。基于受体-配体相互作用机制的能量和结构分析,我们设计出了一系列的新型分子并且通过综合性模拟研究验证了它们具有较高的抑制活性。我们希望此项研究工作能够成为促进新型有效靶向CK2抑制剂研发的一个范例。蛋白激酶CK2和PIM1都属于丝氨酸/苏氨酸激酶,并且具有相似的ATP结合位点,这说明大量的分子能够同时抑制这两种激酶。但是最近研究发现,两个结构相似的分子对CK2和PIM1具有不同的抑制活性,因而推测它们对这两种靶点可能具有不同的选择性机理。在论文的第四章,我们采用系统综合的计算模拟方法对两个小分子与两个蛋白质构成的四个复合体系进行详细的研究。我们采用IFD对接方法得到了复合物的起始结构,接着进行MD模拟研究,自由能计算和分解。分子水平上的比较分析使我们对选择性机理有了较透彻的了解。计算结果显示CK2中残基Val65、Phel12和Val115比PIM1中的对应残基Ala33、Leu88和Pro91与小分子1形成更强的van der Waals作用力,使得小分子1对CK2具有较高的选择性。CK2中残基Val65、Phel12和Val115的疏水性强于PIM1中对应残基Ala33、Leu88和Pro91恰好证实了上述现象。同样,能量和结构分析也揭示了PIM1中残基Lys35、Glu57和Asp154比CK2中对应残基Lys67、Glu80和Asp174与小分子2形成了更强的氢键作用力,这说明了小分子2对PIM1具有较好的选择性。这主要归因于小分子2中三唑酮与PIM1能够形成强于CK2的氢键作用力。这项计算研究工作提供的数据信息为配体的选择性机理提供了价值性依据。