程序性死亡配体1(PD-L1)在结直肠癌中的表达、意义及其与预后的关系

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目的:  结直肠癌(CRC)是现今最常见的疾病之一,全球每年有120万新增病例,约60万人死于结直肠癌,随着医学的发展,目前结直肠癌的治疗已经从传统的手术治疗,术后放化疗发展为以手术治疗为主,结合化疗、靶向治疗等多学科治疗体系,近年来随着对CRC发病机制研究的深入,免疫治疗成为结直肠癌治疗的热点。CRC的发病是一个多步骤、多因素、多基因的过程,传统的肿瘤标志物特异性不高,无法评估患者生存期,因此临床上迫切需要诊断和评估预后的指标。PD-1/PD-L1通路可以避免肿瘤细胞被机体免疫系统识别,逐渐成为结直肠癌发病机制及免疫治疗研究的热点。PD-L1在可在多种肿瘤组织中表达,但国内在结直肠癌方面研究较少,甚至结论不一致,因此本实验目的是探讨结直肠癌及癌旁组织中PD-L1的表达及其与临床病理特征、预后生存之间的关系。  方法:  ⑴收集汕头大学医学院第二附属医院2009-2012年接受过结直肠癌根治术(开腹或腔镜手术)、资料完整且术后均经病理科确诊结直肠癌的标本共85例,并对收集的所有病例进行临床资料的采集,通过电话或上门形式进行随访,资料完整病例67例。通过EnVision两步法进行免疫组化染色,检测85例结直肠癌标本PD-L1蛋白表达情况,分析其与结直肠癌患者临床病理参数之间的关系。⑵同时通过患者术后生存时间等资料,运用回归分析模型及生存曲线,进一步探讨PD-L1蛋白表达与患者预后生存之间的关系。  结果:  ①在结直肠癌肿瘤及间质细胞中,PD-L1定位于细胞膜及胞浆,在85例结直肠癌组织中,PD-L1阳性64例,阳性率75.3%。10例癌旁正常组织中仅少量低表达。②统计分析结果显示:PD-L1的表达与结直肠癌患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、大体类型、术前CEA水平没有明显相关性(P>0.05),而与肿瘤的分化程度、TNM分期、淋巴结转移及脉管癌栓相关(P<0.05),分化程度越低,TNM分期越晚期的组织蛋白表达越高,染色越强。有淋巴结转移及脉管癌栓的病人PD-L1的表达明显强于对照组(P<0.05),差异有统计学意义。③67例获得完整随访信息的病例中,5年生存率为73.1%,总体平均生存时间(OS)为61.2个月,总体中位生存时间为49.3个月,PD-L1表达阴性组术后5年生存率显著高于阳性组(87.5%vs68.6%),差异有统计学意义(p<0.05),说明PD-L1的高表达与预后不良具有显著的相关性。④用COX回归模型检测影响预后及生存期的因素示:肿瘤分化程度越低、TNM分期越晚期、淋巴结转移阳性、脉管癌栓及PD-L1表达阳性是影响预后及生存时间的因素,COX多元回归模型分析显示TNM分期晚、PD-L1表达阳性均是影响预后与生存的的独立危险因素,Kaplan-meier生存函数提示结直肠癌及癌间质中PD-L1阳性表达均与患者的术后生存期相关。  结论:  PD-L1在结直肠癌组织中表达明显升高,并与肿瘤分期及淋巴结转移密切相关,临床标本中PD-L1蛋白阳性表达的患者5年生存率较低,且PD-L1表达阳性是影响结直肠癌患者预后生存的独立危险因素。
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